Калетра (Kaletra) (продолжение...)

Все препараты применяли 1 раз/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель Cmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у пациентов пожилого возраста не изучалась.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут изучали у 53 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет. При применении препарата в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30 и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно).

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Показания

Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:

• у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (таблетки, капсулы, раствор для приема внутрь);
• у детей в возрасте от 6 мес (раствор для приема внутрь).

Режим дозирования

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи: проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать. Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

У детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут.

У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м2) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь. Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая доза составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Препарат назначают 2 раза/сут во время приема пищи.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось. Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (м2).

У детей в возрасте от 6 мес до 12 лет рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут во время приема пищи. Максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут.

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора). Сопутствующая терапия У взрослых применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы. Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь). При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Если у детей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.

Побочное действие

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести. Более чем у 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

• Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.
• Со стороны дыхательной системы: бронхит.
• Со стороны эндокринной системы: мужской гипогонадизм, аменорея.
• Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
• Со стороны половой системы: снижение либидо.
• Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь. Прочие: астения, лихорадка, озноб.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

• Со стороны пищеварительной системы: гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, запор, недержание кала, отрыжка, панкреатит, периодонтит, сиаладенит, стоматит, сухость во рту, холангит, холецистит, эзофагит, энтерит, энтероколит, язвенный стоматит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени, желтуха.
• Со стороны дыхательной системы: одышка, усиление кашля, отек легких, ринит, синусит, фарингит, бронхиальная астма.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, дискинезии, инсульт, мигрень, нарушения вкуса, нарушения процессов мышления, амнезия, апатия, атаксия, нарушения сна, невропатии, нервозность, периферический неврит, сонливость, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, ажитация, спутанность сознания, тревога, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, васкулит, мерцательная аритмия, ортостатическая гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения; единичные случаи - брадиаритмия.
• Со стороны органов чувств: нарушение зрения, средний отит, шум в ушах.
• Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, сахарный диабет, синдром Кушинга, гинекомастия, увеличение молочных желез.
• Со стороны мочевыделительной системы: нефроуролитиаз, нефрит.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боли в спине, остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.
• Со стороны обмена веществ: авитаминоз, лактацидоз, дегидратация, повышение аппетита, прибавка массы тела, ожирение.
• Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения.
• Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, импотенция.

Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожный зуд, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит, алопеция, стрии; единичные случаи - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

• Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, билирубина, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, снижение содержания неорганического фосфора. Прочие: аллергические реакции, недомогание, боли в груди, загрудинные боли, гриппоподобный синдром, отечность лица, общие и периферические отеки, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, кисты.

Профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

• Со стороны лабораторных показателей: увеличение содержания общего билирубина, АСТ, АЛТ, общего холестерина, амилазы, увеличение или уменьшение содержания натрия.
• Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения.

Противопоказания

• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом;
• детский возраст до 6 мес (для раствора для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (для капсул и таблеток);
• повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).