Застосування бета-адреноблокаторів у лікуванні хворих з гострим коронарним синдромом.

Гострий коронарний синдром (ГКС) – нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (ІМ) залишається однією з головних причин смерті у населення працездатного віку [3]. Провідну роль у патогенезі ГКС відіграють порушення цілісності атеросклеротичної бляшки, дисфункція ендотелію і тромбоз вінцевих судин [3, 16].

Блокатори b-адренорецепторів з часу їх впровадження в клінічну практику довели свою ефективність у хворих з ГКС та постінфарктною дисфункцією міокарда, незалежно від наявності серцевої недостатності, шлуночкових аритмій, достовірно зменшуючи частоту повторного ІМ, небезпечних для життя тахіаритмій і раптової серцевої смерті [5, 7, 16, 33].

До класу b-адреноблокаторів відносять велику групу сполук, різних за властивостями. Важливою характеристикою b-адреноблокаторів є ступінь їх селективності. Селективні b-адреноблокатори впливають на b1-адренорецептори серця і частково можуть впливати на b2-адренорецептори інших органів і систем. Слід зазначити, що селективність є дозозалежною і зменшується або зникає за умови призначення високих доз препаратів. Селективність впливу на b1-адренорецептори (кардіоселективність) дозволяє зменшити ймовірність побічної дії препарату, зокрема бронхо- і вазоспастичних реакцій, а також розвитку гіпоглікемії у хворих із супутнім цукровим діабетом. Бета-адреноблокатори мають різні ступені кардіоселективності [33]. Найвищу b1-селективність серед усіх відомих b-адреноблокаторів має небіволол (співвідношення b1/b2-блокади становить 293), що майже у 20 разів перевищує селективність атенололу і більш ніж у 10 разів – бісопрололу. Селективність b-адреноблокаторів дає можливість розширити застосування цих препаратів порівняно з неселективними, зокрема у хворих із супутніми патологіями, такими як обструктивний бронхіт, захворювання периферійних судин, порушення ліпідного обміну [1, 7, 11, 20]. Деякі препарати з групи b-адреноблокаторів, крім блокади b-адренорецепторів, мають ще й інші ефекти, а саме слабкий стимулюючий ефект, тобто внутрішню симпатоміметичну активність. Однак слід зазначити, що протекторна властивість b-адреноблокаторів у хворих з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю доведена лише для препаратів без симпатоміметичної активності. Препарати ж з внутрішньою симпатоміметичною активністю не знижують або, навіть, парадоксально підвищують частоту скорочень серця (ЧСС), збільшують ризик проаритмічних ефектів та ризик раптової смерті [7].

Деякі b-адреноблокатори мають властивості вазодилататорів, які опосередковуються через різні механізми. Так, лабеталол і карведилол мають a1-адреноблокуючу властивість. Крім цього, карведилол додатково має пряму вазодилатуючу (гідралазиноподібну) дію, властивість блокувати кальцієві канали [7, 24, 31]. Судинорозширювальна дія небівололу забезпечується через механізм ендотелійзалежної вазодилатації. Впливаючи на b3-рецептори ендотелію, небіволол зумовлює вивільнення ендотеліального фактора розслаблення (оксиду азоту) і сповільнює його розпад [1, 4, 11, 31].

Бета-адреноблокатори також поділяються на ліпофільні (жиророзчинні) та гідрофільні (водорозчинні). Ліпофільні (метопролол, пропранолол, тимолол, небіволол) b-адреноблокатори швидко і повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але інтенсивно метаболізуються у стінці кишківника та печінці. Таким чином, їх біодоступність під час прийому всередину залишається низькою (10–30 %), також вони мають короткий період напіввиведення (1– 5 год). Ці препарати можуть акумулюватися у хворих зі зниженою функцією печінки. Ліпофільні препарати мають властивість проникати через гематоенцефалічний бар'єр, і тому можуть частіше викликати побічні ефекти, пов'язані із впливом на центральну нервову систему. В той же час ліпофільні b-адреноблокатори, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, запобігають виникненню аритмій центрального генезу. Кардіопротекторна активність ліпофільних b-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних [7, 33].

Гідрофільні (атенолол, есмолол) b-адреноблокатори після прийому всередину всмоктуються повільніше, виводяться в основному через нирки. Ці препарати мають довший період напівжиття (6–24 год), не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються в печінці, і не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення цих препаратів може збільшуватися у хворих з порушеною функцією нирок [7, 6, 33].

Існують b-адреноблокатори (карведилол, бісопролол), які мають властивості як гідрофільних, так і ліпофільних препаратів та подвійний збалансований шлях виведення [1, 4, 6, 7, 20].

Механізми дії b-адреноблокаторів різні і ще не до кінця вивчені. При цьому основним механізмом є запобігання кардіотоксичній дії катехоламінів [5–7, 26]. У багатьох експериментальних та клінічних дослідженнях встановлено, що хронічна активація симпатоадреналової системи є важливим чинником погіршення функції серця та прогнозу виживання хворих [5, 23, 24, 32]. Зростання симпатичної активності може пошкоджувати серце не лише завдяки безпосередній токсичній дії катехоламінів, а й через низку інших механізмів. Зокрема активація ниркових b-адренорецепторів стимулює утворення реніну з подальшим зростанням рівня ангіотензину ІІ і вазоконстрикції. З іншого боку, одним з негативних наслідків впливу ангіотензину ІІ, який реалізується через рецептори 1-го типу, є накопичення норадреналіну в симпатичних нервових закінченнях, що замикає "хибне коло" взаємної активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Таким чином, для того щоб розірвати "хибне коло" та запобігти токсичній дії катехоламінів, доцільно застосовувати b-адреноблокатори [5]. Вважають, що ефективність блокади катехоламінів зумовлена відсутністю у b-адреноблокаторів внутрішньої симпатоміметичної активності, а також є значно вищою у ліпофільних, ніж у гідрофільних препаратів [7, 31].

Розглядають також і інші механізми дії b-адреноблокаторів. Антигіпертензивна дія пов'язана зі зменшенням серцевого викиду, а також інгібуванням вивільнення реніну, ангіотензину ІІ та продукції альдостерону завдяки впливу на b1-адренорецептори юкстагломерулярного апарату нирок, блокадою пресимпатичних a-адренорецепторів, зниженням центрального симпатичного тонусу [8, 14, 35]. Антиішемічна дія b-адреноблокаторів зумовлена зниженням потреби міокарда в кисні завдяки зменшенню ЧСС і систолічного артеріального тиску. Крім цього, подовження діастоли, внаслідок зменшення ЧСС, приводить до покращання перфузії міокарда [7, 8, 10, 33]. Покращання структури і функції лівого шлуночка (зменшення розмірів та збільшення фракції викиду) зумовлене негативним хронотропним ефектом, збільшенням часу діастолічного наповнення, покращанням перфузії міокарда, зменшенням потреби міокарда в кисні, інгібуванням катехоламініндукованого вивільнення вільних жирних кислот з жирової тканини, а також зменшенням оксидантного стресу в міокарді [4, 13, 16, 21, 28, 38]. Результати досліджень свідчать про те, що b-адреноблокатори здатні переводити ділянки міокарда, який перебуває в стані гіпокінезії, в нормокінезію, підвищувати кровообіг у зонах гібернованого міокарда [3]. Антиатеросклеротична дія b-адреноблокаторів, очевидно, зумовлена зменшенням проатерогенного впливу катехоламінів на стінку судин, зменшенням пошкодження ендотелію під впливом гемодинамічних коливань, збільшенням продукції простацикліну, зменшенням зв'язування ліпопротеїнів високої густини з протеогліканами судинної стінки [15, 24]. Антиаритмічна дія всіх b-адреноблокаторів пов'язана з прямими серцевими електрофізіологічними ефектами (зменшення ЧСС, зменшення спонтанної активності ектопічних водіїв ритму, сповільнення провідності і збільшення рефрактерного періоду атріо-вентрикулярного вузла), зменшенням симпатичних стимулів та ішемії міокарда, покращанням барорефлекторної функції та запобіганням катехоламініндукованій гіпокаліємії [14, 37]. Існують також і інші механізми дії b-адреноблокаторів, зокрема запобігання апоптозу, індукованого ішемією та реперфузією [27, 37], інгібування агрегації тромбоцитів [12, 20], зменшення механічного тиску на атеросклеротичну бляшку, попередження пошкодження бляшки, зміна експресії міокардіальних генів (підвищення рівнів у саркоплазматичному ретикулумі кальцієвої АТФази та мРНК і важкого ланцюга мРНК a-міозину, а також зменшення рівня важкого ланцюга мРНК a-міозину), забезпечуючи, таким чином, нормалізацію метаболізму колагену в процесі серцевого ремоделювання [34, 36]. Нарешті, окремі b-адреноблокатори (карведилол, небіволол) мають антиоксидантні властивості та антицитокінову активність [20, 21, 36], інгібують проліферацію гладком'язових клітин судинної стінки [22, 31, 33, 34, 36]. Однак не всі b-адреноблокатори мають усі вище перераховані властивості.

На теперішній час доведено ефективність призначення b-адреноблокаторів усім хворим у гострий період ІМ, за умови відсутності абсолютних протипоказань (рівень доказів І, клас А). Внутрішньовенне введення b-адреноблокаторів рекомендують хворим з болем, пов’язаним з порушенням кровообігу, резистентним до опіатів, рецидивуючою ішемією (рівень доказів І, клас В), для контролю артеріальної гіпертензії (рівень доказів І, клас В), тахікардії (рівень доказів І, клас В), аритмій (рівень доказів І, клас С) [33]. Результати плацебо-контрольованих дослі-джень свідчать про ефективність застосування b-адреноблокаторів з перших годин гострого ІМ. У дослідженні ISIS-1, в якому пацієнтам протягом перших 12 год від виникнення ІМ призначали атенолол внутрішньовенно з переходом на прийом усередину протягом наступних 7 днів, 7-денна смертність пацієнтів була достовірно нижчою, ніж при лікуванні без b-адреноблокаторів (відповідно 3,7 і 4,6 %), в основному завдяки зниженню частоти розривів міокарда. В дослідженні МІАМІ не виявлено достовірного зниження 15-денної смертності хворих під впливом метопрололу порівняно з плацебо (від-повідно 4,3 і 4,9 %). Метааналіз 28 ранніх досліджень призначення b-адреноблокаторів показав достовірне зменшення смертності з 4,3 до 3,7 % у гострий період ІМ. Такий відносно малий відсоток зменшення смертності зумовлений тим, що дослідження проводилися у "дотромболітичну еру". Результати більш пізніх дослі-джень, зокрема ТІМІ-ІІ, довели перевагу при проведенні тромболізису раннього (в перші 2 год від розвитку ІМ) внутрішньовенного з подальшим переходом на per os застосування метопрололу сукцинату порівняно з його призначенням через 6 днів після виникнення ІМ: це достовірно зменшувало частоту реінфаркту, рекурентної ішемії та смерті. У дослідженнях РАМІ, Stent-РАМІ, Air-РАМІ i CADILLAC продемонстрували достовірне зниження смертності за умови застосування b-адреноблокаторів у хворих, яким мають проводити первинне перкутанне втручання [33].

Бета-адреноблокатори рекомендують для тривалого прийому всім хворим після перенесеного ІМ, за умови відсутності абсолютних протипоказань (рівень доказів І, клас А). Декілька великих плацебо-контрольованих досліджень, в яких взяли участь понад 35 000 хворих, що перенесли ІМ, довели зменшення загальної смертності на 20–25 % на фоні прийому b-адреноблокаторів, в основному за рахунок зменшення серцевої смерті та раптової серцевої смерті. Позитивний результат був доведений для пропранололу, метопрололу, тимололу, ацебутололу та карведилолу; відсутність ефекту показано для альпреленолу, атенололу, окспренололу, ксаметеролу. Метааналіз 82 рандомізованих досліджень довів достовірну (навіть на фоні прийому аспірину, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та проведеного тромболізису) ефективність довготривалого прийому b-адреноблокаторів, зокрема зменшення захворюваності та смертності. Так, зменшення смертності після перенесеного ІМ протягом року на тлі прийому b-адреноблокаторів становило 1,2 на 100 пацієнтів, а зменшення кількості реінфарктів протягом року становило 0,9 на 100 пацієнтів. Ретроспективний аналіз (Cooperative Cardiovas-cular Project), в якому взяли участь понад 200 000 пацієнтів після перенесеного ІМ, показав, що прийом b-адреноблокаторів зменшує смерт-ність незалежно від віку, раси, супутньої легеневої патології, цукрового діабету, фракції викиду, ЧСС, функції нирок і отримуваного лікування, включаючи реваскуляризацію [21, 33].

Позитивний ефект тривалого застосування b-адреноблокаторів після перенесеного ІМ доведений для низки препаратів. Так, у дослідженні ВНАТ показано достовірне зниження смертності хворих (на 25 %) протягом 2 років спостереження, за умови прийому пропранололу з 5–21-ї доби ІМ. Подібний позитивний вплив на прогноз виживання хворих доведений і для тимололу. Цікавим є те що, поліпшення прогнозу виживання спостерігали протягом 6 років. В іншому дослідженні (Hjalmarson і співавт.) метопролол, який призначали внутрішньовенно, з подальшим переходом на прийом усередину, за 90 днів спостереження знижував смертність на 25 %. У дослідженні APSI пацієнтів рандомізували на 2–21-й день ІМ, де також було доведено достовірне зниження смертності (на 48 %) на фоні прийому b-адреноблокатора [29]. У дослідженні CAPRICORN пацієнтів зі зниженою фракцією викиду, які приймали інгібітори АПФ, рандомізували на 2–21-й день гострого ІМ. У цьому дослідженні загальна смертність була нижчою у групі хворих, які приймали карведилол, ніж у групі плацебо (відповідно 12 та 15 %). Значне зниження смертності від серцевої недостатності, за умови прийому b-адреноблокатора, в дослідженні CAPRICORN доводить перевагу карведилолу в пацієнтів з порушеною функцією лівого шлуночка або серцевою недостатністю внаслідок перенесеного ІМ та демонструє достовірну ефективність, навіть на фоні прийому інгібіторів АПФ та реперфузії [4, 5, 17, 21, 27, 28, 33, 39].

Особливо високу ефективність тривалого прийому b-адреноблокаторів спостерігають у пацієнтів з високим ризиком, наприклад великим ІМ передньої локалізації, хоча в пацієнтів з низьким ризиком (молодий вік, проведена реваскуляризація, нормальна функція лівого шлуночка, відсутні шлуночкові аритмії, рекурентна ішемія тощо) також відзначають позитивний ефект тривалої терапії b-адреноблокаторами після перенесеного ІМ [29].

Ефективність терапії b-адреноблокаторами вища у хворих з цукровим діабетом, ніж у пацієнтів без діабету, при цьому нівелюється ризик розвитку ускладнень. В інших групах хворих з високим ризиком, зокрема із шлуночковими аритміями, післяінфарктною ішемією, ІМ із зубцем Q та пацієнтів старшого віку, також спостерігають перевагу терапії b-адреноблокаторами [3, 9, 10, 13, 16, 24].

Пацієнтам з ГКС без підйому сегмента ST потрібно призначати b-адреноблокатори якомога раніше з метою контролю ішемії та попередження ІМ/реінфаркту (рівень доказів І В). Після стабілізації всі хворі з ГКС без підйому сегмента ST повинні отримувати b-адреноблокатори для вторинної профілактики (рівень доказів І А) [13, 23, 24, 26]. Цільова доза b-адреноблокаторів повинна бути такою, щоб контролювати ЧСС у межах 50–60 за 1 хв [29].

Є кілька рандомізованих досліджень, в яких виявили ефективність b-адреноблокаторів у пацієнтів з нестабільною стенокардією та дрібновогнищевим ІМ. Метааналіз досліджень показав, що застосування b-адреноблокаторів зменшує ризик розвитку ІМ у хворих з нестабільною стенокардією на 13 %, а також значно знижує смертність таких пацієнтів. Подібними є результати і ретроспективного аналізу дослідження Cooperative Cardiovascular Project, в якому показано, що ризик смерті у хворих з ІМ без зубця Q є значно нижчим у групі хворих, які отримують b-адреноблокатори. П'ять рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень використання абсциксимабу під час проведення перкутанних коронарних втручань, в яких брали участь 2894 хворих з ГКС, продемонстрували значне зниження смертності через 30 і 90 днів у хворих, які приймали b-адреноблокатори [24, 26, 33]. Бета-адреноблокатори можуть підвищувати тонус вінцевих артерій, тому вони протипоказані хворим з вазоспастичною стенокардією [7, 10, 26, 33].

Незважаючи на проведення численних досліджень, залишається невивченим питання, чи мають перевагу над іншими окремі представники b-адреноблокаторів, зокрема ті, для яких уже доведена ефективність у хворих з ГКС. Нез'ясованим залишається питання впливу b-адреноблокаторів на дисфункцію ендотелію, корекція якої вважається показником адекватності терапії серцево-судинних захворювань, а також питання, чи матиме високоселективний b-адреноблокатор небіволол, для якого відомий позитивний вплив на функцію ендотелію, переваги над іншими b-адреноблокаторами.

Небіволол демонструє найбільшу b1-селективність серед усіх відомих b-адреноблокаторів [11, 20, 38]. Небіволол не має внутрішньої симпатоміметичної активності, є ліпофільним, довго діючим та метаболічно нейтральним препаратом. Вважають, що ефективність блокади катехоламінів і, відповідно, позитивний вплив на функцію ендотелію, зумовлені ліпофільністю b-адреноблокаторів і відсутністю в них внутрішньої симпатоміметичної активності. Небіволол більш виражено, ніж інші b-адреноблокатори, зокрема метопролол, знижує рівень адреналіну в крові, але практично не впливає на вміст дофаміну. Таким чином, небіволол знижує кількість вазоспастичних катехоламінів (адреналіну та норадреналіну) та відповідно підвищує концентрацію дофаміну, який має вазодилатуючу дію завдяки впливу на D1-, D2-рецептори [7, 11, 20, 30].

Небіволол відрізняється від інших b-адреноблокаторів наявністю вазодилатуючого ефекту. Вазодилатуючі властивості окремих b-адреноблокаторів реалізуються через різні механізми: антагонізм до a1-адренорецепторів, агонізм до допамінових D1-рецепторів, блокада кальцієвих каналів і навіть за рахунок інгібування АПФ. Вазодилатуючі властивості небівололу не пов'язані з жодним із перерахованих механізмів: він зумовлює вивільнення ендотеліального фактора розслаблення (оксид азоту) і сповільнює його розпадання [7, 20, 33].

Небіволол є рацемічним поєднанням двох енантіомерів. Енантіомер d-небівололу сприяє високій селективності b-адреноблокатора, а L-небіволол має унікальний механізм – модуляцію синтезу оксиду азоту ендотелієм судин з подальшою їх вазодилатацією. Таким чином, на відміну від інших b-адреноблокаторів, за рахунок подвійного механізму дії препарат є одночасно b-адреноблокатором та вазодилататором, але головна його особливість полягає в здатності відновлювати синтез NO артеріальною стінкою [1, 2, 4, 14, 20]. Ця властивість небівололу забезпечує розслаблення гладеньких міоцитів судинної стінки, фізіологічну дезагрегацію, виражену антиоксидантну дію. Небіволол достовірно знижує рівень VCAM-Is (soluble vascular cell adhesion molecule) та агрегаційну активність тромбоцитів у хворих на нестабільну стенокардію, що свідчить про його антитромботичний ефект, який, імовірно, зумовлений його NO-модулюючою дією [12].

Є дослідження, які свідчать про те, що небіволол має антиоксидантні властивості і забезпечує таким чином стабілізацію NO [4, 11, 30]. Небіволол не тільки не порушує вуглеводного обміну, а й може сприяти зменшенню інсулінорезистентності і зниженню рівня глікемії, тобто є метаболічно нейтральним, на відміну від інших b-адреноблокаторів. Зокрема, селективні властивості небівололу забезпечують його нейтральність щодо показників вуглеводного обміну, а його властивість периферійного вазодилататора зумовлює зниження рівня тригліцеридів у крові хворих на цукровий діабет [8]. Можливо, специфічний NO-модулюючий ефект має додатковий позитивний вплив на нормалізацію чутливості периферійних тканин до інсуліну у хворих на цукровий діабет [1, 2, 11]. Небіволол не викликає змін рівня ліпідів плазми крові: загальний холестерин та його фракції не змінюються на тлі прийому препарату [11, 15]. Існують дослідження, в яких показано зниження вмісту загального холестерину на 5–8 % та тригліцеридів на 13 % на тлі прийому небівололу [8, 20, 30]. Небіволол має антипроліферативні властивості, продемонстровані на культурі гладеньком'язових клітин, вазодилатуючу дію через ендотелійзалежні та ендотелійнезалежні механізми, а також антиоксидантні властивості [20, 22].

Таким чином, модулюючи утворення NO, небіволол виявляє вазодилатуючий та антитромботичний ефекти, інгібує судинне ремоделювання [1, 2, 4, 11–15, 26, 38].

Оскільки важливою базисною ланкою в патогенезі ішемічної хвороби серця є виникнення дисфункції ендотелію, що супроводжується зниженням продукції NO, стає зрозумілим патофізіологічне обґрунтування доцільності призначення небівололу для лікування ішемічної хвороби серця, зокрема гострого коронарного синдрому. Небіволол позбавлений багатьох негативних метаболічних ефектів, має вазодилатуючі, антиагрегаційні та антиоксидантні властивості. Оскільки цей препарат нормалізує функцію ендотелію, то від його призначення можна очікувати покращання прогнозу захворювання.

Література

О.О. Абрагамович, А.Ф. Файник, О.В. Нечай, М.В. Перепелиця, М.О. Гарбар, М.С. Сороківський, М.В. Черкавська, O.А. Файник.

• Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького;
• Львівський обласний державний клінічний лікувально-діагностичний кардіологічний центр.

Укркардіо