Фармакологічні, біологічні, екологічні та клінічні аспекти застосування нанозаліза

Залізо (Fe), 26 елемент періодичної системи Д.І. Менделєєва, - другий за поширеністю метал (після алюмінію) та четвертий за поширеністю елемент земної кори (після кисню, кремнію, алюмінію). Радіус атома заліза становить 0,126 нм. Залізо - метал сріблясто-білого кольору, який має високу хімічну реакційну здатність і виражені магнітні властивості. Залізо застосовують практично у всіх сферах народного господарства. Залізо є основним компонентом сталі та чавуну, використовують в електротехніці, машинобудуванні. Магнітні властивості оксидів заліза знайшли застосування у створенні пристроїв довгострокової комп'ютерної пам'яті [37].

Залізо належить до перехідних елементів періодичної системи і може мати ступені окиснення від - ІІ до +VІ (зазвичай ІІ та ІІІ). Fe²⁺ з іонним радіусом 0,083 нм і позитивним зарядом 2 знаходиться на межі між "сильною" і "слабкою" кислотою, тому взаємодіє з азотовмісними (імідазол, пірол) і сірковмісними лігандами (тіоли, метіонін), добре розчинний у воді. Fe³⁺ з іонним радіусом 0,067 нм і позитивним зарядом 3 є "сильною" кислотою і добре взаємодіє із кисневмісними лігандами, таким як феноляти і карбоксилати, погано розчинний у воді [37].

Залізо виконує у організмі функції переносника кисню та електронів, а також діє як каталізатор у життєвоважливих метаболічних процесах. Біологічна особливість заліза полягає у тому, що цей елемент може мати різні ступені окиснення, основними з яких є закис (ІІ) та окис (ІІІ) заліза. Унікальна здатність заліза змінювати свій ступінь окиснення, окисно-відновний потенціал і конфігурацію електронного спіну у відповідь на присутність різноманітних лігандів дуже важлива для багатофункціональної ролі цього біометалу в якості кофактора білків. У той же час, поруч із еволюцією залізовмісних білкових комплексів, вдосконалювалися ефективні і нетоксичні способи контролю всмоктування транспорту і зберігання заліза в організмі. Це пояснюється тим, що одні й ті ж фізико-хімічні властивості дають можливість залізу виступати в ролі ефективного кофактора в контрольованих окисно-відновних реакціях і, з іншого боку, діяти як потенційний токсин за відсутності захисту біомолекул, сприйнятливих до окиснення. Закис заліза взаємодіє з молекулярним киснем, що призводить до утворення високоактивних вільних радикалів, які можуть пошкоджувати субклітинні структури. За рахунок значної здатності до окиснення Fe²⁺, яке перетворюється на Fe³⁺, а також поганої розчинності окису заліза у водних розчинах залізо може транспортуватися і зберігатися у організмі тільки у вигляді комплексів із білками [34].

Вміст заліза в організмі дорослої людини 3-4 г, що приблизно відповідає 40-50 мг заліза на 1 кг маси тіла. Переважна кількість заліза входить до складу життєвоважливих сполук, необхідних для підтримки нормального метаболізму. Близько 60% (28-31 мг/кг) всього заліза входить до складу гемоглобіну циркулюючих еритроцитів, 6-7 мг/кг заліза перебуває у складі міоглобіну та інших гемових (цитохроми, каталази, пероксидази) та значної кількості негемових ферментів. Транспортне залізо, тобто залізо, яке зв'язане з транспортним білком трансферином, представляє незначну частину (менше 0,2%) від загального пулу цього елемента в організмі. Решта заліза (15-30% від загальної кількості) складає так зване "депо заліза", яке знаходиться головним чином у цитоплазмі у формі феритину і в лізосомах у формі гемосидерину [33, 34].

Нормальна збалансована дієта містить близько 5-6 мг елементарного заліза на 1000 ккал. Це забезпечує надходження у шлунково-кишковий тракт 12-18 мг заліза на добу, з яких лише 1-2 мг всмоктуються. Всмоктування заліза в кількості 1 мг на добу в чоловіків та 1,4 мг на добу в жінок підтримує гомеостаз цього мікроелемента. Найбільшу біодоступність має Fe(II). Всмоктуванню Fe(III) сприяє аскорбінова кислота та HCl. Нестача заліза в організмі людини, яка може виникати в результаті недостатнього надходження з їжею, втратою внаслідок кровотечі, а також у зв'язку із підвищеною потребою організму (в підлітковому віці, під час вагітності), може призводити до залізодефіцитного стану, дисеритропоетичної залізодефіцитної анемії (ЗДА), трофічних порушень [33, 34].

Нанозалізо - це загальне поняття, яке охоплює матеріали з нанометровими лінійними розмірами на основі заліза: наночастинки нульвалентого заліза, або наночастинки Fe0 (zero-valent iron nanoparticles), наночастинки оксиду заліза (iron oxide nanoparticles) або суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза (superparamagnetic iron oxide nanoparticles), композитні наноматеріали.

Відомо, що частинкам речовини із лінійними розмірами в межах 0,1-100 нм притаманні унікальні фізико-хімічні та біологічні властивості [1, 3, 4, 5, 8]. Нанозалізо є підтвердженням цієї закономірності.

Нанозалізу притаманні унікальні магнітні властивості, які принципово відрізняються від властивостей макроскопічного заліза. Залізу (феримагнетик) та його оксидам, зокрема магнетиту і маґгеміту (феримагнетики), властивий магнітовпорядкований стан. Тобто атоми в цих речовинах мають нескомпенсовані власні магнітні моменти, які можуть набувати певної впорядкованої просторової орієнтації, що обумовлює наявність спонтанної намагніченості навіть за відсутності зовнішнього магнітного поля. Якщо феро- чи феримагнетик розмагнітити, виявляється його неоднорідність, що пов'язана з існуванням магнітних доменів, тобто частин об'єму магнітного матеріалу, в яких магнітні моменти атомів (спіни) орієнтовані однаково і змінюються колективно. Хоча кожний домен намагнічений до насичення, сумарні магнітні моменти всіх доменів у розмагніченому феро- чи феримагнетику орієнтовані так, що взаємокомпенсуються. При зменшенні розміру магнітного матеріалу, нижче певного критичного значення (в межах десятків нанометрів), відбуваються різкі зміни магнітних властивостей: розділення областей намагніченості на домени стає термодинамічно невигідним і нанорозмірні частинки стають суперпарамагнітними. Такі наночастинки здат-ні до орієнтування зовнішнім магнітним полем, а також до значного посилення магнітного потоку. При цьому зміна намагніченості більше не пов'язана із рухом доменних стінок, а потребує когерентного обертання спінів. На відміну від парамагнетиків, зокрема Pt і Al, суперпарамагнітні наночастинки мають значно більшу магнітну сприйнятливість. Наночастинки оксидів заліза, серцевина яких складається з одного чи декількох суперпарамагнітних нанокристалів, у іноземній літературі частіше називаються суперпарамагнітними наночастинками оксиду заліза (superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs) [6, 55, 120].

Вищеописані магнітні властивості нанозаліза, а також порівняно невисока токсичність і здатність до біодеградації у організмі, обумовили застосування цьо-го наноматеріалу в багатьох напрямках біології та медицини, таких як магнітно-резонансна томографія (МРТ) (в якості контрастних агентів), магнітна гіпертермія у онкології, доставка лікарських засобів (drug delivery), тканинна інженерія, лабораторні дослідження тощо [23, 24, 63, 108]. Крім цього, нанозалізо володіє високою хімічною реакційною здатністю, що робить можливим застосовувати цей наноматеріал для прискорення (каталізу) хімічних реакцій. Цей підхід зараз зазнає швидкого розвитку в сфері очищення навколишнього середовища від забруднювачів органічного і неорганічного походження. Широкому вивченню властивостей нанозаліза також сприяють поширеність і невисока вартість заліза [49].

Це ступає донором електронів, тоді як оболонка бере участь в утворенні хімічних комплексів (хемосорбції). Залізо в навколишньому середовищі існує переважно в окисненому стані, тоді як відновлене Fe0 є штучно створеним матеріалом [77].

Для синтезу наночастинок Fe0 застосовують як підхід "зверху вниз", так і підхід "знизу вгору". Наночастинки Fe0 отримують шляхом розпилення у вакуумі, відновлення частинок гетиту і гематиту воднем за високих температур, за допомогою розкладання пентакарбонілу заліза (Fe(CO)₅) в органічних розчинниках або аргоні, а також шляхом електролітичного осадження солей заліза (ІІ). До підходу "знизу вгору" відноситься метод відновлення солей закису (Fe(II)) і окису (Fe(III)) заліза борогідридом натрію [106]:

4Fe³⁺ + 3BH - + 9H₂O —" 4Fe0 -I + 3H₂BO₃ + 12H⁺ + 6H₂ Т 4.

Значною перевагою цього методу є відносна простота здійснення у зв'язку із застосуванням лише двох досить поширених реагентів, а також через відсутність потреби у спеціальному обладнанні чи інструментарії [71, 106].

Застосування наночастинок Fe0. З початку 1990-х років для очищення ґрунтових вод почали застосовувати проникні реакційні бар'єри (permeable reactive barrier systems) з мікророзмірним гранулярним Fe0. За такої схеми ґрунтові води пасивно протікають, а забруднюючі речовини при контакті з поверхнею Fe0 осаджуються, абсорбуються або зазнають хімічних перетворень. У США побудова-но понад 100 таких систем. Хоча проникні реакційні бар'єри із застосуванням порошків Fe0 виявилися достатньо ефективними, однак мають ряд недоліків, пов'язаних із затратою величезних обсягів (тон) заліза, недостатньою гнучкістю цих систем при проведенні значної модифікації чи перенесення, а також великою вартістю. Застосування наночастинок Fe0 може розглядатися як подальше вдосконалення цієї технології, причому інтенсивні дослідження у цьому напрямку показують, що нанозалізо має переваги над мікророзмірним гранулярним Fe0, включаючи кращу мобільність у середовищі і вищу реакційну здатність у зв'язку із більшою площею поверхні. Як показують дослідження останніх років, наночастинки Fe0 можуть ефективно застосовуватися для знешкодження великої кількості забруднювачів ґрунтових вод як органічної, так і неорганічної при-роди [51, 66, 68].

Наночастинки Fe0 знешкоджують різноманітні органічні забруднювачі на-вколишнього середовища, такі як хлоровані органічні розчинники, хлорорганічні пестициди (ліндан, ДДТ), поліхлоровані біфеніли, органічні барвники, шляхом відновного дехлорування. При цьому металічне залізо Fe0 виступає у ролі донора електронів [125]:

RCl + Fe0 + H⁺ ^ RH + Fe²⁺ + Cl

Крім того, за присутності кисню забруднювачі також можуть окиснюватися гідроксильними радикалами та іншими окисниками, які утворюються в процесі корозії Fe0 [54].

Хлорфеноли - високотоксичні забруднювачі навколишнього середовища, особливо ґрунтових вод, які повільно розкладаються. Виявилося, що наночастинки Fe0 зменшують кількість даного ксенобіотика в ґрунтових водах. На ефективність детоксикуючої дії впливає концентрація, розмір наночастинок, а також температура середовища, при якій відбувається взаємодія нанозаліза і ксенобіотика. Наночастинки Fe0 завдяки їх стійкості і стабільності можуть використовуватися для обробки ґрунтових вод протягом тривалого часу [28, 29].

Реакційну активність наночастинок Fe0 можна підвищити шляхом додаван-ня благородних металів або металів-каталізаторів, таких як Pd, Ni, Pt, чи Ag. Підраховано, що енергія активації наночастинок Fe0/Pd під час перетворення тетрахлоретилену дорівнює 31,1 кДж/моль, тоді як для наночастинок Fe0 ця величина складає 44,9 кДж/моль [70]. Наночастинки Fe0/Pd часто застосовують для швидкого знешкодження галогенізованих органічних сполук [122]. Більш швидкі реакції під впливом біметалічних наночастинок також зменшують утворення і накопичення токсичних побічних продуктів.

Поєднане застосування наночастинок нікелю різного розміру (30, 50, 80 та 100 нм) із нанозалізом може посилювати дехлорування пентахлорфенолу (PCP) На думку дослідників, нанонікель може виступати в ролі каталізатора дехлорування, причому більш ефективними виявляються наночастинки цього металу меншого розміру [30].

Під дією наночастинок Fe0 відбувається розкладання ліндану (у-гекса-хлорциклогексану), одного з найбільш широко застосовуваних хлорорганічних пестицидів у 1940-х роках [36]. Показано, що з ґрунтових вод, які містили ліндан (700 мкг/л), наночастинки Fe0 (2,2-27,0 г/л) вилучали понад 95% пестициду протягом 48 годин. Для порівняння, при застосуванні мікрочастинок Fe0 (49,0 г/л) близько 59% ліндану залишалося у розчині після 24 годин, що свідчило про високу ефективність нанозаліза.

Наночастинки Fe0 можуть застосовувати також для очищення навколишнього середовища від неорганічних забруднювачів, таких як метали (Cd, Ni, Zn, As, Cr, Ag, Hg, U і Pb) та неорганічних аніони (перхлорати, нітрати) шляхом їх швидкого видалення (абсорбції) і/або відновлення. Зокрема, 1 грам наночастинок Fe0 може відновити й імобілізувати 65-110 мг Cr(VІ). Для порівняння, 1 грам мікрочастинок Fe0 здатний видалити лише 1-3 мг цього важкого металу [26].

Тоді як головним механізмом у видаленні Cr(VІ) є відновлення, то у випад-ку із Ni(ІІ) спостерігається як процес відновлення, так і комплексоутворення. Експериментально визначена ефективність наночастинок Fe0 з видалення Ni(II) становить 0,13 г Ni(II)/ 1 г Fe, що більш ніж на 100% перевищує показники найкращих неорганічних сорбентів, зокрема зеолітів. За даними рентгенівської фотоелектронної спектроскопії кількість відновленого Ni(0) на поверхні наночастинок заліза зростає з часом. При цьому на поверхні наночастинок заліза близько 50% Ni(II) відновлюється до Ni(0) і 50% Ni(II) абсорбується. Поверхневий комплекс представлений переважно гідроксидом нікелю. Подвійні властивості наночастинок заліза забезпечують ефективний та унікальний підхід для вилучення і перетворення іонів металів та інших забруднювачів навколишнього середовища [69].

Незважаючи на зростаючий інтерес до протимікробної активності наночастинок металів (срібла, міді, магнію оксиду), а також широке застосування наночастинок Fe0 для очищення навколишнього середовища, до сих пір є мало відомостей про антимікробну активність наночастинок Fe0. Як показують дослідження, наночастинки Fe0 з діаметром 10-80 нм (в середньому близько 35 нм), отримані шляхом відновлення заліза сульфату у водній фазі за допомогою борогідриду натрію, володіють значною бактерицидною активністю у відношенні до Escherichia colі за умови відсутності доступу кисню. При цьому наночастинки призводять до значного пошкодження мембрани бактеріальних клітин, що призводить до їх інактивації, а також підвищує біологічні ефекти розчиненого заліза. При цьому взаємодія Fe(II) із внутрішньоклітинним киснем чи пероксидом водню може при-зводити до оксидативного стресу з утворенням реактивних сполук кисню. Інактивація E. colі у середовищі із доступом кисню спостерігається при значно більших концентраціях наночастинок Fe0 у зв'язку із корозією і окисненням поверхні наночастинок розчиненим киснем [64]. Інактивація E. colі під дією наночастинок Fe0 також спостерігали Kim J.Y. та співавтори [58]. Сферичні наночастинки Fe0 розміром 20-30 нм мають антибактеріальний ефект також щодо грам-позитивних Bacillus subtilis var. niger і грам-негативних Pseudomonas fluorescens [35].

Препарати на основі наночастинки оксиду заліза

Загальна характеристика наночастинок оксиду заліза. Чим більше подріб-нене макроскопічне залізо, тим більшою стає площа його поверхні і тим швидше воно окиснюється з утворенням оксидів і гідроксидів заліза, що супроводжується зміною забарвлення [24, 49, 120].

Існуюють НОЗ природного походження. Зокрема, НОЗ в організмах пошто-вих голубів і нерок (Oncorhynchus nerka, риба із сімейства лососевих) пов'язані із нервовою системою і допомагають цим тваринам орієнтуватися у магнітному полі Землі [109, 112]. Нанокристалічний магнетит також синтезують деякі мі-кроорганізми [16, 21].

У переважній більшості біомедичних застосувань використовують наночастинки оксидів заліза, що пов'язано з їх більшою хімічною стабільністю порівня-но із наночастинками Fe0, а також низькою токсичністю. Ядро НОЗ представлене оксидом заліза (ІІ,ІІІ) магнетитом (Fe₃O₄) і/або оксидом заліза (ІІІ) маґгемітом ( Fe₂O₃) і складається із аморфної і кристалічної частин. Маґгеміт - феримагнітна кубічна форма оксиду заліза (ІІІ), яка відрізняється від зворотної шпінельної будови магнетиту наявністю вакансій у катіонній підґратці. Магнетит у складі НОЗ може окиснюватися до маґгеміту під дією кисню чи окиснюючих речовин. Це супроводжується зміною кольору речовини з чорно-коричневого на червоно-коричневий. Варто відзначити, що незважаючи на певні розбіжності в будові, ці оксиди заліза володіють подібними магнітними властивостями. На поверхні НОЗ є покриття, яке забезпечує стабільність і біосумісність наночастинок. [32, 120].

Способи отримання наночастинок оксиду заліза. Найбільш поширеним методом отримання НОЗ є синтез за допомогою методу співосадження солей залі-за (ІІ, ІІІ) в лужному середовищі [78, 79]. Потім новостворені НОЗ покривають мономерними чи полімерними покриттями-стабілізаторами, наприклад карбоксилатами [101] чи поліетиленгліколем (ПЕГ) [59]. Як альтернатива, їх можна приєднати до наночастинок під час процесу осадження [73, 83]. Значну кількість чинників, таких як концентрація і різновид лугу, концентрація і співвідношення йонів Fe³⁺ і Fe²⁺, нагрівання, перемішування, співвідношення полімер/залізо та інші, можна регулювати для синтезу НОЗ з певними розміром ядра, загальним гідродинамічним розміром (ГДР, включає серцевину, її покриття і гідратний шар) та магнітними властивостями [31, 53, 102].

НОЗ можна синтезувати й іншими методами. Можливе отримання їх у зво-ротних міцелах-нанореакторах [123]. Сонохімічний синтез полягає у швидкому спаданні порожнин, утворених звуком, внаслідок чого нагріті солі заліза перетворюються на НОЗ [10, 107]. При лазерному піролізі лазер нагріває газову суміш пентакарбонілу заліза і повітря, призводячи до утворення малих наночасти-нок [22]. У Міжнародному центрі електронно-променевих технологій Інституту електрозварювання імені Є.О. Патона під керівництвом академіка НАН України Б.О. Мовчана здійснюється синтез НОЗ шляхом електронно-променевого випаровування у вакуумі. При цьому макроскопічний об'єкт-попередник (металевий злиток) атомізується шляхом нагрівання потужним електронним променем. У подальшому створений паровий потік Fe₃O₄ конденсує на підкладці з утворенням НОЗ. Шляхом зміни температури підкладки можна регулювати середній розмір отриманих наночастинок [3, 63, 120].

Різновиди наночастинок оксиду заліза. Розміри НОЗ визначають їх фізичні, біологічні і фармакологічні та токсикологічні властивості: більші наночастинки краще захоплюються макрофагами РЕС [45, 80], що показано, наприклад, при порівнянні фагоцитозу препаратів на основі НОЗ ferumoxides і ferumoxtran-10 [90], проте менші, як правило, довше циркулюють у кровоносному руслі, можуть проникати через судинну стінку [12, 116]. Тому за розміром (ГДР) наночастинки розподіляють на три типи:

• надмалі суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза (ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles, USPIO) з діаметром 10-50 нм;
• малі або стандартні суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза (small/standart superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SSPIO) з діаметром 60-150 нм;
• пероральні (великі) частинки оксиду заліза (micron-sized particles of iron oxide, MPIO) з діаметром у кілька мікрометрів (300 нм-3,5 мкм).

USPIO можуть бути представлені монокристалічними наночастинками оксиду заліза (monocrystalline iron oxide nanoparticles, MION) з діаметром 10-30 нм і їх різновидом - монокристалічними наночастинки заліза з перехресно-з'єднаним покриттям з декстрану (MION with cross-linked dextran coating, CLIO). MION так названі для того, щоб підкреслити монокристалічну будову ядра [43, 63].

Препарати наночастинок оксиду заліза. Препарати НОЗ застосовують в медицині або проходять доклінічні та клінічні випробування, зокрема в галузі магнітно-резонансної візуалізації, онкології, гематології. У якості контрастних агентів для магнітно-резонансної візуалізації уражень печінки і селезінки можуть застосовуватися такі SSPIO:

• ferumoxides або АМІ-25 (Endorem™, Guerbet або Feridex®, AMAG Pharmaceuticals), який складається із покритих декстраном кристалів магнетиту 4,3-4,8 нм і має ГДР частинок приблизно 120-180 нм [18, 119];
• ferucarbotran або SHU555A (Resovist®, Bayer Schering Pharma AG), сер-цевина якого складається з кількох кристалів магнетиту і маґгеміту роз-міром близько 4,2 нм кожен, що покриті карбоксидекстраном, і має ГДР близько 62 нм [91, 92].

До USPIO належать:

• ferumoxtran-10 або AMI-227 (комерційні назви Sinerem®, Guerbet таCombidex®, AMAG Pharmaceuticals), який представлений кристаламиз діаметром 4,3-4,9 нм, покритими декстраном із ГДР до 50 нм [14, 74,98];
• SHU555C (Supravist™, Bayer Schering Pharma AG), покритий карбокси-декстраном і має ГДР 21 нм [43];
• feruglose або NC100150 (Clariscan®, GE Healthcare), покритий ПЕГ і має ГДР близько 15-20 нм [20];
• ferumoxytol або АМІ-7228 [89].

Ці препарати - контрастні агенти для МРТ, за допомогою яких можна візуалізувати судинне русло, органи і тканини з високою макрофагальною активністю. На основі USPIO створюються засоби для молекулярної візуалізації. Ферумокситол застосовується також для лікування ЗДА.

До MPIO, які покращують візуалізацію шлунково-кишкового тракту при МРТ, належать:

• ferumoxsil або AMI-121 (Lurinem®, Guerbet, або GastroMARK®, AMAG Pharmaceuticals), покритий кремнеземом і має ГДР близько 300 нм [46];
• ferristene (Abdoscan®, GE Healthcare), представлений монодисперсними полімерними частинками діаметром 3 мкм, що покриті нанокристалами оксиду заліза [43; 94].

Поверхневі покриття препаратів наночастинок оксиду заліза. Покриття на поверхні НОЗ виконують важливі функцій: забезпечують стабільність і розчинність, зменшують токсичність, імуногенність і фагоцитоз, а також забезпечують приєднання лігандів, лікарських засобів, захоплення клітинами-мішенями. Стабільність НОЗ від агрегації у біологічних середовищах та під дією магнітного поля визначається як рівновага між силами притягання (магнітні біполярні сили притягання та сили Вандер-Ваальса) і відштовхування (електростатичного і стеричного) наночастинок. Застосовують різноманітні мономерні (карбоксилати, фосфати), неорганічні (кремнезем, золото, гадоліній) та полімерні (декстран, поліетиленгліколь, полівініловий спирт тощо) покриття [63].

Кремнезем (діоксид кремнію) у ролі стабілізатора виступає завдяки двом механізмам. По-перше, шляхом екранування магнітної дипольної взаємодії. Подруге, SiO₂ викликає електростатичне відштовхування частинок і запобігає їх агрегації. Останнє пояснюється тим, що ізоелектрична точка SiO₂ визначається при рН 2-3, тому таке покриття дає від'ємний електричний заряд при водневому показнику крові [105]. Наявність поверхневих гідроксильних груп у значній кількості забезпечує гідрофільність і ковалентне приєднання специфічних лігандів на магнітних частинках. Крім того, пористу структуру діоксиду кремнію можна застосовувати як основу для доставки лікарських засобів [19]. Як приклад, препарат АМІ-121 (ferumoxsil), який застосовується для магнітного контр-астування шлунково-кишкового тракту при МРТ, покритий оболонкою з кремнезему [46].

Покриття НОЗ відіграють значну роль у перешкоджанні захопленню наночастинок фагоцитами ретикуло-ендотеліальної системи (РЕС). Час напіввиве-дення (Т¹/2) з плазми крові препаратів НОЗ залежить від поверхневої функціо-налізації, гідрофільності і розміру наночастинок і може варіювати від кількох хвилин [119] до годин [62]. Різні білки, в т.ч. антитіла, зв'язуються з поверхнями чужорідних об'єктів, прискорюючи їх фагоцитоз. Для уникнення опсоні-зації у якості біосумісного покриття застосовують декстран - полісахаридний полімер, який складається із розгалужених одиниць a-D-глюкопіранозилу. Декстран часто служить у якості полімерного покриття через його біосумісність [39, 65]. Методом співосадження з покриттям декстраном in situ синтезовані препарати НОЗ ferumoxtran-10 і ferumoxides [83]. Подібний процес застосовується для ferucarbotran і ferumoxytol з in situ покриттям карбоксидекстраном і карбокси-метилдекстраном відповідно. Препарати НОЗ, покриті карбоксидекстраном такого чи навіть меншого розміру, поглинаються макрофагами в більшому ступені ніж ті, які покриті декстраном [80]. Тому ferucarbotran застосовують саме для візуалізації при МРТ органів, у яких зосереджена велика кількість фагоцитів РЕС - печінки і селезінки. Застосування інших наведених препаратів також зна-ходяться у сфері візуалізації за допомогою МРТ, а також гематології та нефрології і розглядатимуться нижче.

Для зменшення захоплення наночастинок фагоцитами РЕС і більш тривало-го перебування у кровоносному руслі застосовують також ПЕГ - лінійний нейтральний поліефір, який забезпечує "приховуючий" ефект [73]. Як приклад, Feruglose (Clariscan) - препарат НОЗ з поверхневим покритих із ПЕГ, який застосовується для контрастування кровоносного русла при МРТ [20]. ПЕГ також забезпечує низьку токсичність та імуногенність, визначає високу стабільність і розчинність наночастинок, здатний приєднувати ліганди [59, 63].

Покриття змінюють токсикологічні властивості препаратів на основі НОЗ. До-слідження показали, що наночастинки з полімерним покриттям у цілому мають мінімальний вплив на життєздатність і функції клітин [17]. Властивості поверхневого покриття НОЗ можуть впливати на захоплення їх клітинами-мішенями, наприклад злоякісними клітинами. Так, позитивно заряджене покриття з дек-страну призводить до кращого накопичення наночастинок у клітинах HeLa порівняно із покриттям, яке несе негативний заряд [111]. Таким чином, поверхневе покриття у значній мірі впливає на фармакологічні властивості НОЗ.

Фармакологічні властивості препаратів наночастинок оксиду заліза. Фар-макологічні властивості препаратів НОЗ залежать від багатьох чинників, зокрема дози, ГДР, заряду, поверхневого покриття, наявності чи відсутності лігандів для активного націлювання, магнітні властивості (у випадках застосування магнітного поля).

Препарати НОЗ вводять в організм парентеральним або ентеральним шляхами. Більшість застосувань USPIO та SSPIO передбачають їх внутрішньовенне введення, причому як болюсне, так й інфузійне [56]. Ентеральним шляхом з метою проведення МРТ шлунково-кишкового тракту з контрастом вводяться MPIO. Причому частина заліза при цьому всмоктується в залежності від вмісту цього металу в організмі [46].

Кліренс препаратів НОЗ, введених внутрішньовенно, значно залежить від абсорбції опсонінів (циркулюючих білків плазми, включаючи різні підкласи імуноглобулінів, білки комплементу, фібронектин тощо) на поверхні наночастинок і подальшого захоплення фагоцитами РЕС. Опсоніни взаємодіють зі спеціальними рецепторами на мембрані моноцитів і макрофагів і, таким чином, сприяють розпізнаванню і фагоцитозу наночастинок цими клітинами [50].

Розподіл препаратів SSPIO та USPIO в організмі після внутрішньовенного введення має певні відмінності. Основна частина SSPIO, зважаючи на відносно великий розмір (ГДР>50 нм), досить швидко накопичується у печінці і селезінці. Причому через 1 годину в цих органах зосереджується до 90% введеної дози. Незначна кількість НОЗ виявляється у інших органах, зокрема нирках, леге-нях і мозку. Т¹/2 препаратів SSPIO у плазмі крові може складати 6-8 хвилин.

Така тривалість Т¹/2 обумовлена швидким захопленням SSPIO фагоцитами РЕС, наприклад клітинами Купфера в печінці [22, 92, 119], причому, як показують дослідження, наночастинки чинять мінімальний вплив на структуру і функції фагоцитів [86]. Наночастинки з ГДР понад 200 нм накопичуються у селезінці внаслідок механічної фільтрації [82].

На відміну від SSPIO, USPIO мають менші розміри (ГДР<50 нм). Через це, а також завдяки фізико-хімічним властивостям поверхневого покриття, ці наночастинки повільніше залишають кровоносне русло, час напіввиведення з крові становить години [62, 98, 116]. Це вказує на зменшену опсонізацію і захоплення цих наночастинок фагоцитами РЕС [90]. Більше того, USPIO краще ніж SSPIO проникають через капілярну стінку. Цей процес відбувається завдяки везикулярному транспорту, а також через міжендотеліальні з'єднання [116]. P.L. Apopa і співавтори (2009) встановили, що НОЗ індукують підвищення ендотеліальної проникності шляхом ремоделювання мікротрубочок під дією оксидативного стресу [15]. USPIO, окрім печінки і селезінки, в значній кількості накопичуються у лімфатичних вузлах і кістковому мозку. Отже, малі розміри і подовжений Т¹/2 з плазми крові забезпечують проникнення USPIO через капілярну стінку і визначають більший розподіл у органах організму [116]. Вищенаведене дозволяє застосовувати препарати на основі USPIO в якості контрастних агентів для візуалізації лімфатичних вузлів, кісткового мозку, кровоносного русла, а також переносників для активного націлювання (таргетингу).

НОЗ, як і іншим наночастинкам, притаманне пасивне накопичення у зло-якісних пухлинах. Це обумовлено захопленням макрофагами і так званим ефек-том підвищеної проникності і накопичення (enhanced permeability and retention effect), який є проявом недосконалості судинної системи злоякісних пухлин, які швидко ростуть [75, 84, 128].

На розподіл НОЗ також впливає наявність на їх поверхні специфічних лігандів для активного таргетингу. За такої умови частинки будуть накопичуватися переважно в тканинах-мішенях [85]. У випадках магнітного таргетингу розпо-діл НОЗ у організмі коригується просторовими характеристиками зовнішнього магнітного поля [72].

У організмі препарати НОЗ зазнають біологічного розкладання (біодеградації). Після внутрішньовенного введення препарату АМІ-25, мічених за допомогою ⁵⁹Fe, в дозі 1 мг Fe/кг було показано, що час напіврозпаду цих наночастинок у печінці і селезінці щурів становить 3 і 4 дні відповідно, що свідчить про вивільнення заліза із наночастинок і його подальшу утилізацію у цих органах. При гістологічних дослідженнях печінки кількість клітин (переважно клітини Купфера), що містили залізо, поступово зменшувалася, причому в першу чергу із центрлобулярних ділянок. На 16 день у паренхімі печінки не спостерігали підви-щеної кількості заліза, а також яких-небудь патогістологічних змін [119]. Okon E. та співавтори експериментально показали, що внутрішньовенне введення препарату MD 3 (magnetite-dextran nanoparticles) у дозі 3 мг Fe/кг підвищувало кількість феритину і рівень сироваткового заліза в піддослідних тварин [87, 88]. У іншому дослідженні час напіврозпаду AMI-227 і SHU555A у печінці був визна-чений на рівні 8-10 днів [23].

Залізо, яке вивільнилося із НОЗ, з перших днів включається у гемоглобін еритроцитів, що є передумовою застосування препаратів НОЗ при недостатності заліза в організмі. Зокрема внутрішньовенне введення препарату АМІ-25 в дозі 30 мг Fe/кг коректує залізодефіцитний стан на рівні з комерційним внутрішньо-венним препаратом заліза протягом 7 днів [119].

Залізо, яке вивільнилося з НОЗ при їх біологічному розкладанні, виводяться з організму поступово. Так, загальний кліренс мічених за допомогою ⁵⁹Fe НОЗ (АМІ-25) складає 20% введеної дози на 14 день і 35% введеної дози на 28 день [119].

Препарати наночастинок оксиду заліза для лікування залізодефіцитної анемії. За даними звіту ВООЗ за 2002 рік ЗДА входить у десятку глобальних факторів ризику [129]. Сучасні препарати заліза не можуть повністю задовольнити клініцистів, що спонукає до розробки нових протианемічних лікарських засобів на основі НОЗ.

Анемія, як правило, супроводжує усі стадії хронічного захворювання ни-рок (ХЗН) і пов'язана з недостатнім утворенням нирками еритропоетину, а також залізодефіцитом. Ферумокситол (Feraheme™, AMAG Pharmaceuticals) - це ін'єкційний препарат для лікування ЗДА у дорослих хворих із хронічним захворюванням нирок (ХЗН). Ферумокситол представлений USPIO з нестехіометрич-ного магнетиту, які покриті карбоксиметилдекстраном і мають ГДР 17-31 нм. Вуглеводне покриття ізолює біоактивне залізо препарату від плазми крові поки ферумокситол не буде захоплений макрофагами РЕС селезінки, печінки і кісткового мозку. Препарат вводять болюсно двічі по 510 мг заліза з інтервалом у 3-8 днів. У зв'язку з тим, що препарат містить малу кількість вільного заліза, дозу 510 мг можна безпечно вводити за 17 секунд. Ферумокситол не виводиться під час гемодіалізу. Протипоказаннями до застосування є перевантаження залізом, гіперчутливість до препарату або його компонентів, а також наявність анемії, що не спричинена дефіцитом заліза. У двох перспективних рандомізованих до-слідженнях показана більша ефективність ферумокситолу в дозі 510 мг на добу двічі з проміжком у 5±3 дні порівняно з фумаратом заліза для перорального при-йому в дозі 200 мг на добу протягом 3 тижнів у хворих з ХЗН 1-5 стадії, включаючи хворих на гемодіалізі (стадія 5D). У перспективному подвійному сліпому перехресному дослідженні, за участю понад 700 хворих на ХЗН 1-5D стадії, побічні ефекти на введення ферумокситолу спостерігалися у 5,2% хворих, включаючи запаморочення, нудоту, свербіж, головний біль, слабкість. Серйозні побічні реакції спостерігалися у одного хворого. Довгострокові клінічні випробовування ферумокситолу, а також порівняння ефективності з іншими парентеральними препаратами заліза, допоможуть визначити місце цього препарату в лікуванні анемії у хворих з ХЗН [62, 89, 99, 103].

Ферумокситол також може застосовуватися у якості контрастного агенту для магнітно-резонансної ангіографії, наприклад, у діагностиці невдало встановлених стентів при аневризмі аорти, тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок [38, 67].

Відомо, що аскорбінова кислота підвищує ефективність препаратів заліза при лікуванні ЗДА. Аскорбінова кислота підвищує біодоступність солей заліза в шлунково-кишковому тракті шляхом зміни ступеня окиснення іонів заліза. Для лікування залізодефіцитної анемії запропоновані покриті аскорбіновою кислотою наночастинки магнетиту розміром 5 нм. Дослідження на тваринах виявили, що одноразове введення цієї сполуки є ефективним як при інтраперитонеальному, так і при пероральному введенні. Протягом 10 днів після введення наночастинок спостерігалося зростання рівня гемоглобіну і еритроцитів з 70 г/л до 140 г/л і з 3,2·10¹²/л і 6,5·10¹²/л відповідно без проявів токсичності [97].

На основі НОЗ створюються препарати для корекції залізодефіцитного стану сільськогосподарських тварин у ветеринарії. Зокрема, запропонований препарат феромагніт-35 в дозі 35 мг на першу добу і 70 мг на 14 добу експерименту на рівні з суіферовітом запобігав розвитку залізодефіциту в поросят [7].

Препарати наночастинок оксиду заліза як контрастні агенти для магнітно-резонансної томографії. Завдяки своїм магнітним властивостям НОЗ застосовують у якості контрастних агентів для МРТ. Якщо НОЗ перебувають у зовнішньому постійному магнітному полі, їх магнітні моменти орієнтуються відповідно напрямку магнітного поля і посилюють його магнітний потік. НОЗ, створюючи істотні локальні зміни в магнітному полі, спонукають оточуючі протони (ядра водню у складі молекул, на які настроєні магнітно-резонансні томографи) швидко дефазувати, що призводить до помітних змін сигналу при МРТ. НОЗ впливають на повздовжню (спінрешітчасту, Т1) та поперечну (спін-спінову, Т2) релаксацію оточуючих ядер, причому НОЗ здатні значно скорочувати час спінспінової релаксації, а тому посилювати Т2-зважене зображення. У зв'язку із цим часто НОЗ відносяться до Т2-контрастних агентів з негативним контрастним ефектом, так як створюють темні ділянки на дисплеї чи МР-томограмах. Однак, НОЗ із розмірами менше 10 нм також посилюють Т1-зважене зображення. Після зникнення магнітного поля броунівський рух порушує орієнтування НОЗ [43, 55, 81].

Препарати SSPIO, такі як АМІ-25 і SHU555A, як наведено вище, порівняно швидко захоплюються макрофагами і переважно накопичуються у печінці і селезінці, тому добре підходять для покращення візуалізації цих органів при МРТ [56]. На основі відсутності в злоякісних пухлинах печінки клітин Купфера заснована візуалізація за допомогою препаратів SSPIO як первинних, так і метастатичних новоутворень [18, 91]. Засоби на основі SSPIO також здатні покращувати візуалізацію пухлин селезінки [117].

Завдяки вищенаведеним особливостям, зокрема подовженому Т¹/₂ з плазми крові, препарати USPIO можуть застосовуватися при магнітно-резонансній ангіографії [12, 48]. Так як частинки USPIO накопичуються у лімфатичних вузлах, вони можуть використовуватися для їх контрастування, у тому числі для виявлення метастазів. При цьому наночастинки залишають кровоносне русло і лімфатичними судинами досягають лімфатичних вузлів, повторюючи шлях просування емболів із пухлинних клітин [14, 47]. Через те, що USPIO ефективно захоплюються макрофагами та іншими фагоцитуючими клітинами, ці наночастинки можна використовувати для магнітно-резонансної діагностики запальних і дегенеративних розладів, пов'язаних із високою макрофагальною активністю, наприклад у випадках ішемічного інсульту [98], атеросклерозу, в т.ч. ще до звуження просвіту судини [60, 96].

Перераховані вище методики належать до пасивного таргетингу, так як НОЗ спрямовуються до своїх "мішеней" завдяки певним фізіологічним процесам, наприклад циркуляції крові чи лімфи, фагоцитозу тощо. Але активне націлювання є більш бажаним, так як дає не лише фізіологічну інформацію, а й бачення специфічних молекулярних механізмів. Для цих методик підходять саме USPIO у зв'язку із їх більш тривалою циркуляцією у кровоносному руслі, що забезпечує час для "розпізнавання" структуримішені, а також відносно малим розміром цих наночастинок.

Таким чином, за допомогою USPIO можна здійснювати молекулярну візуалізацію, яка є новітнім методом неінвазивної діагностичної візуалізації, який, на відміну від грубого анатомічного опису, дозволяє специфічно визначати певні молекулярні мішені, а також вести спостереження за біологічними процесами на субклітинному (молекулярному) рівні. Велику кількість ранніх маркерів раку і серцево-судинних захворювань випробовують у ролі мішеней для НОЗ зі специфічними лігандами. Наприклад, надглікозильований муциновий антиген uMUC-1, пухлинний антиген, притаманний багатьом аденокарциномам, є мішен-ню для пептиду EPPT1 на поверхні CLIO [85]; металопротеїназа-2 матриксу, інтегрована до мембрани ендопептидаза, яка надлишково експресується у гліомах та інших пухлинах мозку нейроектодерального походження, є мішенню для USPIO з пептидом хлоротоксином [110]. За допомогою USPIO зі специфічними антитілами можна також візуалізувати ангіогенез у пухлині [124]. Активний таргетинг НОЗ також застосовують у кардіології для ранньої діагностики атеросклерозу, тромбозу та інфаркту міокарду [52, 118]. Раннє виявлення атеросклерозу здійснюють за допомогою НОЗ, націлених на ендотеліальні клітини, які експресують судинні адгезивні молекули VCAM-1 [57]. E-селектин, прозапальний маркер ендотеліальних клітин, який задіяний при атеросклерозі, таргетований USPIO з приєднаними специфічними антитілами [93].

Препарати наночастинок оксиду заліза в онкології. Окрім наведеної вище магнітно-резонансної діагностики онкологічних захворювань за допомогою НОЗ, ці частинки також застосовують для лікування злоякісних пухлин. Більшість хіміотерапевтичних засобів відносно неспецифічні і можуть ушкоджувати здорові тканини, спричинюючи побічні ефекти, що може призвести до відміни їх застосування у кожному окремому випадку [11]. Застосування біосумісних магнітних рідин як систем для доставки лікарських засобів до патологічної ділянки в організмі за допомогою магнітного поля називається "магнітний таргетинг (на-цілювання) лікарських засобів" [2]. Зокрема продемонстрована магнітна доставка епідоксорубіцину, мітоксантрону в пухлину [11, 72].

Магнітну гіпертермію (magnetic fluid hyperthermia) визначають як локальне підвищення температури в патологічній ділянці, в якій зосереджені магнітні наночастинки, під впливом зовнішнього магнітного поля. Ця методика ґрунтується на здатності НОЗ поглинати енергію перемінного магнітного поля і перетворювати її на тепло. Перевагою даної методики є селективність руйнівного впливу з мінімальним впливом на оточуючі неуражені тканини [44]. Зокрема, даний метод застосовують для лікування хворих на гліобластому [61, 76]. На сьогодні клінічні дослідження з магнітної гіпертермії проводяться у Німеччині MagForce Nanotechnologies AC.

Варто відмітити, що на подібному принципі засноване гіпертермічне лікування новоутворень із застосуванням наноскорин золота (gold nanoshells). Однак у якості зовнішнього джерела енергії у цьому разі виступає не перемінне магнітне поле, а електромагнітне випромінювання близької інфрачервоної області [9].

НОЗ застосовують також у імунологічних дослідженнях, зокрема в створенні високочутливих імуносенсорів. Для визначення специфічного антигену простати (PSA) були запропоновані НОЗ, поміщені у полімерні везикули зі специфічними антитілами на поверхні [115].

Безпечність препаратів нанозаліза. НОЗ визначаються як низькотоксич-ні для людини, за винятком випадків явного передозування [62]. При введенні щурам і собакам препарату нанозаліза АМІ-25 у дозі до 3000 мкмоль Fe/кг всі тварини залишалися живі протягом 14 днів спостереження. При цьому підрахований індекс безпеки з урахуванням дози НОЗ, яка пропонується для клінічного застосування (співвідношення гострої летальної дози до ефективної дози), був більший за 1:150. Підгострий і хронічний токсичні ефекти надлишку заліза проявляються гемохроматозом, при якому загальна кількість заліза в організмі перевищує 15 г. Цироз і гепатоцелюлярний рак можуть розвинутися якщо концентрація заліза в печінці перевищує 4000 мкг/г (за нормального показника 200 мкг/г). Кількість заліза в дозі АМІ-25, а також інших контрастних агентів на основі нанозаліза, яку пропонують для діагностичної візуалізації, є значно меншою порівняно зі звичайними запасами заліза в печінці, тому значного впливу на загальну концентрацію заліза в цьому органі не спостерігається [114, 119].

Побічні ефекти після застосування НОЗ, як правило, незначні і короткочасні. Наприклад, при застосовуванні в клінічній медицині препарату ferumoxtran-10 найбільш поширеними побічними реакціями є головний біль, біль у спині, алергічні реакції, які, як правило, минають протягом доби [14]. Після застосування перорального контрастного агенту АМІ-121 може відчуватися специфічний присмак у роті, нудота, короткочасна водяниста діарея, зміни активності печінкових ферментів не спостерігається. Проте можливе транзиторне підвищення рівня сироваткового заліза, що вказує на абсорбцію даного біометалу [46].

При інгаляційному впливі НОЗ із розмірами 22 і 280 нм у дозах 0,8 і 20 мг/ кг на щурів розвивалася запальна реакція у легенях з індукцією активних форм кисню у клітинах, а також виникали порушення у згортальній системі крові [127].

Механізми токсичної дії препаратів заліза і нанозаліза. Залізо є "мечем з двома лезами". З одного боку, унікальна здатність заліза змінювати ступінь окиснення, окисно-відновний потенціал і конфігурацію електронного спіну у відповідь на присутність різноманітних лігандів робить його багатофункціональним кофактором білків у контрольованих окисно-відновних реакціях. З іншого боку, залізо виступає у ролі потенційного токсину за відсутності захисту біомоле-кул, сприйнятливих до окиснення, що врештірешт може призводити до розвитку оксидативного стресу. В основі токсичної дії заліза лежить реакція Фентона - потужна окисно-відновна реакція між перекисом водню і Fe²⁺ у якості каталізатора, в результаті якої перекис водню розщеплюється на іон гідроксиду і вільний гідроксильний радикал:

НО + Fe²⁺ -^> ОН + ОН + Fe³⁺ ₂₂

Гідроксильний радикал (ОН) належить до реактивних сполук кисню і воло-діє дуже високою реакційною здатністю: маючи короткий період напівжиття (10⁹ секунд), ця сполука може пошкоджувати розташовані навколо біологічні молекули. Утворення гідроксильних радикалів внаслідок реакції Фентона є безперервним процесом у більшості живих організмів. Вільні електрони передаються від однієї молекули до іншої, запускаючи, таким чином, каскад пошкоджуючих реакцій [42]. Однак варто зазначити, що реактивні сполуки кисню утворюються і за нормального обміну речовин у реакціях, які каталізуються такими ферментами як ксантиноксидаза, циклооксигеназа, цитохром Р450, при транспорті елек-тронів дихальним ланцюгом у мітохондріях [25].

Цитотоксичність НОЗ, яка виявляється у експериментальних дослідженнях, переважно пов'язують із утворенням реактивних сполук кисню у реакції Фентона [15, 86]. Зокрема, Stroh A. та співавтори (2004) показали, що інкубація макрофагів щурів (RAW) у середовищі з НОЗ призводила до тимчасового підвищення рівнів малонового диальдегіду та карбонілів білків у клітинах. Однак застосування хелатора заліза десфералу, спричиняло значне зниження проявів оксидативного стресу до рівня контрольних клітин [104].

Передбачаються й інші механізми впливу наночастинок, включаючи нанозалізо, на клітину, адже тонкі механізми цього процесу залишаються маловідомими. Так, Roiter Y. et al (2008) спостерігали утворення пор у ліпідному бішарі товщиною близько 5 нм під впливом наночастинок діаметром 1,2-22 нм, а також наночастинок з нерівною поверхнею. Це свідчить про вплив розмірів і особливостей поверхні наночастинок на структуру біологічних мембран [95]. Крім того, електричний заряд наночастинок також є важливою складовою взаємодії. Від'ємно заряджені наночастинки викликають конформаційні зміни молекул фосфатидилхоліну в складі біологічної мембрани, зменшуючи кут між гідрофільною і гідрофобною частинами молекули, що супроводжується підвищенням щільності ліпідної мембрани і переходом мембрани в гелеву фазу. Позитивно заряджені наночатинки викликають протилежні зміни в молекулах фосфатидилхоліну зі зниженням щільності мембрани в цілому і переходом у рідку фазу (золь) [113]. Наведені механізми можуть допомогти в поясненні проникнення на-нозаліза через біологічні бар'єри.

Композити нанозаліза

Спроби створити наноматеріали із кращими магнітними властивостями, ніж у НОЗ, привели до синтезу композитних наночастинок, зокрема MnFe₂O . Ці наночастинки перевершили НОЗ у якості контрастних агентів для МРТ при дослідженнях in vivo. Зокрема, в експериментальних дослідженнях наночастинки MnFe₂O₄ забезпечували добру візуалізацію пухлини масою 50 мг [13]. НОЗ із приєднаними атомами тербію, крім магнітних, демонстрували також і флуоресцентні властивості, причому вони не були токсичними при цитологічних дослідженнях [126].

Окрім діагностичних застосувань, композитні нанокристали на основі заліза можуть застосовуватися для лікування злоякісних новоутворень. Так, функціо-налізовані пептидом лютеїнрелізинг гормону (ЛРГ) наночастинки FePt мають високу цитотоксичність у відношенні до клітин раку яєчників, які експресують рецептори до ЛРГ. Наночастинки в кислому середовищі лізосом вивільняють токсичні сполуки заліза, що призводить до збільшення утворення вільних радикалів кисню і загибелі клітин через значне пошкодження ліпідних мембран, ДНК і білків [121]. Протипухлинна активність наноскорин FePt@CoS₂ навіть перевершила таку в цисплатину [41]. Поєднання можливості візуалізації пухлини за допомогою МРТ з її знищенням підштовхнуло вчених до розробки наноскорин Fe3O4@FePt [40]. Синтезовані також порожнисті НОЗ з порами. Досліджувалася можливість застосування таких наноматеріалів у якості контейнерів для доставки погано розчинних у воді і/або токсичних лікарських засобів, зокрема цисплатину [27]. Створені і випробовуються гантелеподібні наногетероструктури, зокрема наночастинки Fe₂O3-CdSe, які мають добре виражені магнітні і флуоресцентні властивості [100].

Заключення

Нанозалізо володіє унікальними характеристиками: суперпарамагнетизмом і підвищеною реакційною здатністю, антибактеріальними і протианемічними властивостями. Нанозалізо в цілому визначається як низькотоксичне, що зумовлює вчених до розробки препаратів нанозаліза, які застосовуються у різноманітних напрямках медичного застосування, зокрема для очищення грунтів і води від забруднень органічного і неорганічного походження, створення ефек-тивних контрастних агентів для магнітно-резонансної візуалізації, засобів для лікування залізодефіцитної анемії, онкологічних захворювань, розробки систем для доставки лікарських засобів тощо. Однак, питання безпечності нанозаліза, як і інших наноматеріалів, ще рано знімати з повістки, зокрема маловідомими залишаються тонкі механізми взаємодії нанозаліза з клітинами і субклітинними структурами, вплив на генетичний матеріал клітини.

Література

1. Нанохімія. Наносистеми. Наноматеріали. / СВ. Волков, СП. Ковальчук, В.М. Генко, О.В. Решетняк. - К. : Наукова думка, 2008. - 422 с.
2. Разработка магнитоуправляемой системы для доставки химиопрепаратов на основе наноразмерных частиц железа / А.И. Галанов, Т.А. Юрмазова, Г.Г. Савельев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 27. -С. 50-57.
3. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме / Б.А. Мовчан // Актуальные проблемы современного материаловедения. Изд. Академпериодика, Киев. - 2008. -№1. - С. 227-247.
4. Наномедицина, нанофармакологія, нанофармація / В.Ф. Москаленко, В.М. Лі-совий, І.С. Чекман [та ін.]. // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. - 2009. - №3. - С. 1-2.
5. Сергеев Г. Б. Нанохимия. - 2-е изд., испр. и доп / Г. Б. Сергеев. - М. : Изд-во МГУ, 2007. - 336 с.
6. Структура и магнитные свойства наночастиц на основе железа в оксидной оболочке / О.В. Толочко, Д.-В. Ли, Ч.-Дж. Чой [и др.] // Письма в ЖТФ. -2005. - Т. 31, №18. - С. 30-36.
7. Трошин А.Н. Получение ферромагнитного препарата и его профилактическая эффективность при железодефицитной анемии у животных / А.Н. Трошин, А.В. Нечаева // Научный журнал КубГАУ. - 2007. - Т. 28, №4. - С. 33-42.
8. Чекман І.С. Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект / І.С. Чекман // Лікарська справа. Врачебное дело. - 2008. - №3-4. - С. 104-109.
9. Чекман І.С. Металічні наноскорини - експериментально-клінічні основи / І.С. Чекман, А.М. Дорошенко, М.І. Загородний // Укр. мед. часопис. - 2009. -Т. 70, №2. - С. 99-103.
10. Abu Mukh-Qasem R. Sonochemical synthesis of stable hydrosol of Fe₃O₄ nanopar-ticles / R. Abu Mukh-Qasem, A. Gedanken // J. Colloid Interface Sci. - 2005. -Vol. 284, №2. - P. 489-494.
11. II. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting / C. Alexiou,W. Arnold, R.J. Klein [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, №23. - P. 6641 -6648.
12. Contrast-enhanced blood-pool MR angiography with optimized iron oxides: effect of size and dose on vascular contrast enhancement in rabbits / T. Allkemper, C. Bremer, L. Matuszewski [et al.] // Radiology. - 2002. - Vol. 223, №2. - P. 432 -438.
13. An K. Synthesis and biomedical applications of hollow nanostructures / K. An, T. Hyeon // Nano Today. - 2009. - Vol. 4, №4. - P. 359 -373.
14. Evaluation of neck and body metastases to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging: phase III safety and efficacy study / Y. Anzai, C.W. Piccoli, E.K. Outwater [et al.] // Radiology. - 2003. - Vol. 228, №3. - P. 777 -788.
15. Iron oxide nanoparticles induce human microvascular endothelial cell permeability through reactive oxygen species production and microtubule remodelling / P.L. Apopa, Y. Qian, R. Shao [et al.] // Particle and Fibre Toxicology. - 2009. - Vol. 6, №1.
16. Formation of magnetite by bacteria and its application / A. Arakaki, Nakazawa H., M. Nemoto [et al.] // J. R. Soc. Interface. - 2008. - Vol. 5, №26. - P. 977 -999.
17. Characterization of biophysical and metabolic properties of cells labeled with superparamagnetic iron oxide nanoparticles and transfection agent for cellular MR imaging / A.S. Arbab, L.A. Bashaw, B.R. Miller [et al.] // Radiology. - 2003. - Vol. 229, №3. - P. 838 -846.
18. Ferumoxides-enhanced double-echo T2-weighted MR imaging in differentiating metastases from nonsolid benign lesions of the liver / A.S. Arbab, T. Ichikawa, H. Sou [et al.] // Radiology. - 2002. - Vol. 225, №1. - P. 151 -158.
19. Magnetic nanoparticles for drug delivery / M. Arruebo, R. Fernández-Pacheco, M.R. Ibarra [et al.] // Nanotoday. - 2007. - Vol. 2, №3. - P. 22 -32.
20. Evaluation of a new ultrasmall superparamagnetic iron oxide contrast agent Clariscan, (NC100150) for MRI of renal perfusion: experimental study in an animal model / R. Bachmann, R. Conrad, B. Kreft [et al.] // J. Magn. Reson. Imag. - 2002. - Vol. 16, №2. - P. 190 -195.
21. Bacterial aerobic synthesis of nanocrystalline magnetite / A. Bharde, A. Wani, Y. Shouche [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, №26. - P. 9326 -9327.
22. Fe-based nanoparticulate metallic alloys as contrast agents for magnetic resonance imaging / O. Bomati-Miguel, M.P. Morales, P. Tartaj [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26, №28. - P. 5695 -5703.
23. Briley-Saebo K. Degradation, metabolism and relaxation properties of iron oxide particles for magnetic resonance imaging // Comprehensive summaries of Uppsala Dissertations form the Faculty of Medicine, Uppsala University, Sweden, 2004. - 92 p.
24. Cabuil V. Magnetic nanoparticles // In: J.A. Schwarz, C.I. Contescu, K. Putyera (Eds.) Dekker encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, Vol. 3 / V. Cabuil. - Boca Raton, FL. : CRC Press, Taylor and Francis Group, 2008. - P. 1985 -2000.
25. Cadenas E. Mitochondrial free radical production and cell signaling / E. Cadenas // Mol. Asp. Med. - 2004. - Vol. 25, №1 -2. - P. 17 -26.
26. Cao J. Stabilization of chromium ore processing residue (COPR) with nanoscale iron particles / J. Cao, W.X. Zhang // J. Hazard. Mater. - 2006. - Vol. 132, № 2 -3. - P. 213 -219.
27. Porous hollow Fe₃O4 nanoparticles for targeted delivery and controlled release of cisplatin / K. Cheng, S. Peng, C. Xu [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2009. -Vol. 131, №30. - P. 10637-10644.
28. Cheng R. Comparison of reductive dechlorination of p-chlorophenol using Fe0 and nanosized Fe0 / R. Cheng, J.L. Wang, W.X. Zhang // J. Hazard. Mater. - 2007. -Vol. 144, №1-2. - P. 334-339.
29. Cheng R. Reductive dechlorination of p-chlorophenol by nanoscale iron / R. Cheng, J.L. Wang, W.X. Zhang // Biomed. Environ. Sci. - 2007. - Vol. 20, №5. - P. 410-413.
30. Dechlorination of pentachlorophenol using nanoscale Fe/Ni particles: role of nano-Ni and its size effect / R. Cheng, W. Zhou, J.L. Wang [et al.] // J. Hazard. Mater. - 2010. - Vol. 180, №1-3. - P. 79-85.
31. Size-controlled synthesis and characterization of Fe₃O₄ nanoparticles by chemical coprecipitation method / C.H. Chia, S. Zakaria, R. Farahiyan [et al.] // Sains Malaysiana. - 2008. - Vol. 37, №4. - P. 389-394.
32. Molecular composition of iron oxide nanoparticles, precursors for magnetic drug targeting, as characterized by confocal Raman microspectroscopy / I. Chourpa, L. Douziech-Eyrolles, L. Ngaboni-Okassa [et al.] // Analyst. - 2005. - Vol. 130, №10. - P. 1395-1403.
33. Crichton R.R. Iron metabolism: from molecular mechanisms to clinical consequences // Crichton R.R. - Chichester. : John Wiley & Sons, 2009. - 488 p.
34. Crichton R.R. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration / Crichton R.R., Danielson B.G., Geisser P. - Bremen. : UNI-MED Verlag AG, 2005. - 96 p.
35. Diao M. Use of zero-valent iron nanoparticles in inactivating microbes/ M. Diao, M. Yao // Water Res. - 2009. - Vol. 43, №20. - P. 5243-5251.
36. Elliott D.W. Zerovalent iron nanoparticles for treatment of ground water contaminated by hexachlorocyclohexanes/ D.W. Elliott, H.L. Lien, W.X. Zhang // J. Environ. Qual. - 2008. - Vol. 37, №6. - P. 2192-2201.
37. Enghag P. Encyclopedia of the elements - technical data, history, processing, applications / Enghag P. - Weinheim. : WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2004. - 1309 p.
38. Blood pool MR angiography of aortic stent-graft endoleak / H. Ersoy, P. Jacobs, C.K. Kent [et al.] // AJR. - 2004. - Vol. 182, №5. - P. 1181-1186.
39. Biocompatible superparamagnetic iron oxide nanoparticles used for contrast agents: a structural and magnetic study / L.F. Gamarra, G.E.S. Brito, W.M. Pontuschka [et al.] // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2005. - Vol. 289. - P. 439-441.
40. Multifunctional yolkshell nanoparticles: a potential MRI contrast and anticancer agent / J. Gao, G. Liang, J.S. Cheung [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2008. -Vol. 130, №35. - P. 11828-11833.
41. FePt@CoS₂ yolkshell nanocrystals as a potent agent to kill HeLa cells / J. Gao, G. Liang, B. Zhang [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129, №5. - P. 1428-1433.
42. Geisser P. Iron therapy and oxidative stress / P. Geisser // Met. Based Drugs. -1997. - Vol. 4, №3. - P. 137-152.
43. Geraldes C.F.G.C. Classification and basic properties of contrast agents for magnetic resonance imaging/ C.F.G.C. Geraldes, S. Laurent // Contrast Media Mol. Imaging. - 2009. - Vol. 4, №1. - P. 1-23.
44. Goya G.F. Magnetic nanoparticles for cancer therapy/ G.F. Goya, V. Grazú, M.R. Ibarra // Current Nanoscience. - 2008. - Vol. 4, №1. - P. 1 -16.
45. Dendritic cell uptake of iron-based magnetic nanoparticles / G.F. Goya, I. Marcos-Campos, R. Fernández-Pacheco [et al.] // Cell Biology International. - 2008. - Vol. 32, №8. - P. 1001 -1005.
46. First clinical trial of a new superparamagnetic iron oxide for use as an oral gastrointestinal contrast agent in MR imaging / P.F. Hahn, D.D. Stark, J.M. Lewis [et al.] // Radiology. - 1990. - Vol. 175, №3. - P. 695 -700.
47. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer / M.G. Harisinghani, J. Barentsz, P.F. Hahn [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, №25. - 2491 -2499.
48. Differentiation of liver hemangiomas from metastases and hepatocellular carcinoma at MR imaging enhanced with blood-pool contrast agent code-7227 / M.G. Harisinghani, S. Saini, R. Weissleder [et al.] // Radiology. - 1997. - Vol. 202, №3. - P. 687 -691.
49. Huber D.L. Iron nanoparticles // In: J.A. Schwarz, C.I. Contescu, K. Puty-era (Eds.) Dekker encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, Vol. 3 / D.L. Huber. - Boca Raton, FL. : CRC Press, Taylor and Francis Group, 2008. - P. 1681 -1687.
50. The mononuclear phagocyte system revisited / D.A. Hume, I.L. Ross, S.R. Himes, R.T. Sasmono [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 72, №4. - P. 621 -627.
51. Optimization of nano- and microiron transport through sand columns using polyelectrolyte mixtures / B.W. Hydutsky, E.J. Mack, B.B. Beckerman [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2007. - Vol. 41, №18. - P. 6418 -6424.
52. Jaffer F.A. Seeing within molecular imaging of the cardiovascular system / F.A. Jaffer, R. Weissleder // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94, №4. - P. 433 -445.
53. Influence of Fe (II) on the formation of the spinel iron oxide in alkaline medium / J.P. Jolivet, P. Belleville, E. Tronic [et al.] // Clays and Clay Minerals. - 1992. - Vol. 40, №5. - P. 531 -539.
54. Quantification of the oxidizing capacity of nanoparticulate zero-valent iron / S.H. Joo, A.J. Feitz, D.L. Sedlak [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2005. - Vol. 39, №5. - P. 1263 -1268.
55. Jun Y.-W. Nanoscaling laws of magnetic nanoparticles and their applicabilities in biomedical sciences / Y.-W. Jun, J.-W. Seo, J. Cheon // Accounts of Chemical Research. - 2008. - Vol. 41, №2. - P. 179 -189.
56. Karabulut N. Contrast agents used in MR imaging of the liver / N. Karabulut, N. Elmas // Diagn. Interv. Radiol. - 2006. - Vol. 12, №1. - P. 22 -30.
57. Detection of vascular adhesion molecule-1 expression using a novel multimodal nanoparticle / K.A. Kelly, J.R. Allport, A. Tsourkas [et al.] // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96, №3. - P. 327 -336.
58. Inactivation of Escherichia coli by nanoparticulate zerovalent iron and ferrous ion / J.Y. Kim, H.-J. Park, C. Lee [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2010. - Vol. 76, №22. - P. 7668 -7670.
59. Kohler N. A bifunctional poly(ethylene glycol) silane immobilized on metallic oxide-based nanoparticles for conjugation with cell targeting agents / N. Koh-ler, G.E. Fryxell, M. Zhang // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126, №23. - P. 7206 -7211.
60. Accumulation of ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide in human atherosclerotic plaques can be detected by in vivo magnetic resonance imaging / M.E. Kooi, V.C. Cappendijk, K.B. Cleutjens [et al.] // Circulation. - 2003. -Vol. 107. P. 2453-2458.
61. Post-mortem studies in glioblastoma patients treated with thermotherapy using magnetic nanoparticles / F.K.H. Landeghem, K. Maier-Hauff, A. Jordan [et al.] // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30, №1. - P. 52-57.
62. Pharmacokinetic study of ferumoxytol: A new iron replacement therapy in normal subjects and hemodialysis patients / R. Landry, P.M. Jacobs, R. Davis [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2005. - Vol. 25, №4. - P. 400-410.
63. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization, vectorization, physi-cochemical characterizations, and biological applications / S. Laurent, D. Forge, M. Port [et al.] // Chemical Reviews. - 2008. - Vol. 108, №6. - P. 2064-2110.
64. Bactericidal effect of zero-valent iron nanoparticles on Escherichia coli / C. Lee, J.Y. Kim, W.I. Lee [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2008. - Vol. 42, №13. -P. 4927-4933.
65. KM.Lee, S.-G. Kim, W.-S. Kim [et al.] Korean J. Chem. Eng. - 2002. - Vol. 19, №3. - P. 480-485.
66. Synthesis, properties, and environmental applications of nanoscale iron-based materials: A review / L. Li, M.H. Fan, R.C. Brown [et al.] // Crit. Rev. Environ. Sci. Technol. - 2006. - Vol. 36, №5. - P. 405-431.
67. Lower extremity deep venous thrombosis: evaluation with ferumoxytol-enhanced MR imaging and dual-contrast mechanism - preliminary experience / W. Li, J. Salanitri, S. Tutton [et al.] // Radiology. - 2007. - Vol. 242, №3. - P. 873 -881.
68. Li X. Zero-valent iron nanoparticles for abatement of environmental pollutants: materials and engineering aspects / X. Li, D.W. Elliott, W. Zhang // Critical Reviews in Solid State and Materials Sciences. - 2006. - Vol. 31, №4. -P. 111-122.
69. Li X.Q. Iron nanoparticles: the core-shell structure and unique properties for Ni (II) sequestration / X.Q. Li, W.X. Zhang // Langmuir. - 2006. - Vol. 22, №10. - Р. 4638-4642.
70. Lien H.L. Transformation of chlorinated methanes by nanoscale iron particles / H.L. Lien, W.X. Zhang // J. Environ. Eng.-ASCE. - 1999. - Vol. 125, №11. -P. 1042-1047.
71. Effect of precursor concentration on the characteristics of nanoscale zerovalent iron and its reactivity of nitrate / Y.H. Liou, S.-L. Lo, W.H. Kuan [et al.] // Water Res. - 2006. - Vol. 40, №13. - P. 2485-2492.
72. Clinical experiences with magnetic drug targeting: A phase I study with 4'- epi-doxorubicin in 14 patients with advanced solid tumors / A.S. Lubbe, C. Bergemann, H. Riess [et al.] // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56, №20. - P. 4686-4693.
73. One-pot synthesis of PEGylated ultrasmall iron-oxide nanoparticles and their in vivo evaluation as magnetic resonance imaging contrast agents / J.-F. Lutz, S. Stiller, A. Hoth [et al.] // Biomacromolecules. - 2006. - Vol. 7, №11. -P. 3132-3138.
74. Superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging of head and neck lymph nodes / M.G. Mack, J.O. Balzer, R. Straub [et al.] // Radiology. - 2002. -Vol. 222, №1. - P. 239-244.
75. Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor vascu-lature: the key role of tumor-selective macromolecular drug targeting / H. Maeda // Adv. Enzyme Regul. - 2001. - Vol. 41, №1. - P. 189 -207.
76. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme / K. Maier-Hauff, F. Ulrich, D. Nestler [et al.] // J. Neurooncol. - 2011. - Vol. 103, №2. - P. 317 -324.
77. Determination of the oxide layer thickness in core-shell zerovalent iron nano-particles / J.E. Martin, A.A. Herzing, W. Yan [et al.] // Langmuir. - 2008. - Vol. 24, №8. - P. 4329 -4334.
78. Massart R. Preparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media / R. Massart // IEEE Trans. Magn. - 1981. - Vol. 17, №2. - P. 1247 -1248.
79. Patent 4329241 US, International classification H01F 1/44 (20060101) Magnetic fluids and process for obtaining them / Massart R.; owner Agence Nationale de Valorisation de la Recherche (ANVAR) (Paris, FR), Attorney/Law Firm Hammond & Littell, Weissenberger and Muserlian. - published 11.05.82.
80. Cell tagging with clinically approved iron oxides: feasibility and effect of lipofec-tion, particle size, and surface coating on labeling efficiency / L. Matuszewski, T. Persigehl, A. Wall [et al.] // Radiology. - 2005. - Vol. 235, №1. - P. 155 -161.
81. Modo M.M.J.J. Molecular and cellular MR imaging / M.M.J.J. Modo, J.W.M. Bulte (Eds.). - Boca Raton, FL. : CRC Press, Taylor & Francis Group, 2007. - 440 p.
82. Moghimi S.M. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice / S.M. Moghimi, A.C. Hunter, J.C. Murray // Pharmacol Rev. - 2001. - Vol. 53, №2. - P. 283 -318.
83. Patent 4452773 US, International classification A61K43/00; G01N27/00; G01N33/54; D06M16/00. Magnetic iron-dextran microspheres / Molday R.S.; assignee Canadian Patents and Development Limited (CA). - published 05.06.84
84. Tumoral distribution of long-circulating dextran-coated iron oxide nanoparticles in a rodent model / A. Moore, E. Marecos, A. Bogdanov [et al.] // Radiology. - 2000. - Vol. 214, №2. - P. 568 -574.
85. In vivo targeting of underglycosylated MUC-1 tumor antigen using a multimodal imaging probe / A. Moore, Z. Medarova, A. Potthast [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, №5. - P. 1821 -1827.
86. Effect of ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles (Ferumoxtran-10) on human monocyte-macrophages in vitro / K. Müller, J.N. Skepper, M. Posfai [et al.] // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28, №9. - P. 1629-1642.
87. Biodegradation of magnetite dextran nanoparticles in the rat. A histologic and biophysical study / E. Okon, D. Pouliquen, P. Okon [et al.] // Lab. Invest. - 1994. - Vol. 71, №6. - P. 895 -903.
88. Toxicity of magnetite-dextran particles: morphological study / E.E. Okon, D. Pulikan, A.E. Pereverzev [et al.] // Tsitologiia. - 2000. - Vol. 42, №4. - 358 -366.
89. Ferumoxytol as an intravenous iron replacement therapy in hemodialysis patients / R. Provenzano, B. Schiller, M. Rao [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 4, №2. - P. 386 -393.
90. Macrophage endocytosis of superparamagnetic iron oxide nanoparticles: Mechanisms and comparison of ferumoxides and ferumoxtran-10 / I. Raynal, P. Prigent, S. Peyramaure [et al.] // Invest. Radiol. - 2004. - Vol. 39, №1. -P. 56-63.
91. Hepatic lesion detection and characterization: Value of nonenhanced MR imaging, superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging, and spiral CT-ROC analysis / P. Reimer, N. Jähnke, M. Fiebich [et al.] // Radiology. - 2000. -Vol. 217, №1. - P. 152-158.
92. T1 effects of a bolus-injectable superparamagnetic iron oxide, SH U 555 A: Dependence on field strength and plasma concentration-preliminary clinical experience with dynamic T1-weighted MR imaging / P. Reimer, M. Mtiller, C. Marx [et al.] // Radiology. - 1998. - Vol. 209, №3. - P. 831-836.
93. Detection of vascular expression of E-selectin in vivo with MR imaging / P.R. Reynolds, D.J. Larkman, D.O. Haskard [et al.] // Radiology. - 2006. -Vol. 241, №2. - P. 469-476.
94. Oral magnetic particles in MR imaging of the abdomen and pelvis / P.A. Rinck, O. Smevik, G. Nilsen [et al.] // Radiology. - 1991. - Vol. 178, №3. -P. 775-779.
95. Interaction of nanoparticles with lipid membrane / Y. Roiter, M. Ornatska, A.R. Rammohan [et al.] // Nano Lett. - 2008. - Vol. 8, №3. - P. 941-944.
96. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging of atherosclerotic plaque in hyperlipidemic rabbits / S.G. Ruehm, C. Corot, P. Vogt [et al.] // Acad. Radiol. - 2002. - Vol. 9, №1. - P. S143-S144.
97. Patent Salah application WO/2010/034319, International classes A61K9/51; A61K38/26; A61P7/06; A61K9/51; A61K38/26; A61P7/00. Magnetite nanoparticles as a single dose treatment for iron deficiency anemia / El-Din T.A., Bakr Mohamed M., Kamel H.M., Abdel Kader M.; assignee Innovative Research and Development Co. (Inrad) (14 El Saudia Building, Gulf Area Heliopolis, Cairo, EG). - № EG2008/000036 ; filing date 29.09.2008, published 01.04.2010.
98. In vivo MRI of brain inflammation in human ischaemic stroke / A. Saleh, M. Schroeter, C. Jonkmanns [et al.] // Brain. - 2004. - Vol. 127, №7. - P. 1670-1677.
99. Schwenk M.H. Ferumoxytol: a new intravenous iron preparation for the treatment of iron deficiency anemia in patients with chronic kidney disease / M.H. Schwenk // Pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 30, №1. - P. 70-79.
100. Synthesis of silica-coated semiconductor and magnetic quantum dots and their use in the imaging of live cells / S.T. Selvan, P.K. Patra, C.Y. Ang [et al.] // Angew Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46, №14. - P. 2448-2452.
101. Preparation and characterization of carboxyl-group functionalized superparamagnetic nanoparticles and the potential for bio-applications / Z. Shan, W.-S. Yang, X. Zhang [et al.] // J. Braz. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 18, №7. - P. 1329-1335.
102. Sipos P. Manufacturing of size controlled magnetite nanoparticles potentially suitable for the preparation of aqueous magnetic fluids / P. Sipos // Romanian Reports in Physics. - 2006. - Vol. 58, №3. - P. 269-272.
103. Ferumoxytol for treating iron deficiency anemia in CKD / B.S. Spinowitz, A.T. Kausz, J. Baptista [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, №8. - P. 1599-1605.
104. Iron oxide particles for molecular magnetic resonance imaging cause transient oxidative stress in rat macrophages / A. Stroh, C. Zimmer, C. Gutzeit [et al.] // Free Rad. Biol. Med. - 2004. - Vol. 36, №8. - P. 976 -984.
105. An improved way to prepare superparamagnetic magnetite-silica core-shell nanoparticles for possible biological application / Y. Sun, L. Duan, Z. Guo [et al.] // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2005. - Vol. 285, №1 -2. - P. 65 -70.
106. Characterization of zero-valent iron nanoparticles / Y.-P. Sun, X. Li, J. Cao [et al.] // Advances in Colloid and Interface Science. - 2006. - Vol. 120, №1 -3. - P. 47 -56.
107. Suslick K.S. Sonochemical synthesis of iron colloids / K.S. Suslick, M. Fang, T. Hyeon // J. Am. Chem. Soc. - 1996. - Vol. 118, №47. - P. 11960 - 11961.
108. Tartaj P. Nanomagnets for biomedical applications // In: H.S. Nalwa (Ed.) Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 6 / P. Tartaj. - Valencia, CA. : American Scientific Publishers, 2004. - P. 823 -842.
109. Testing for the presence of magnetite in the upper-beak skin of homing pigeons / L. Tian, B. Xiao, W. Lin [et al.] // BioMetals. - 2007. - Vol. 20, №2. - P. 197 -203.
110. Optical and MRI multifunctional nanoprobe for targeting gliomas / O. Veiseh, C. Sun, J. Gunn [et al]. // Nano Lett. - 2005. - Vol. 5, №6. - P. 1003 - 1008.
111. The influence of surface functionalization on the enhanced internalization of magnetic nanoparticles in cancer cells / A. Villanueva, M. Canete, A.G. Roca [et al.] // Nanotechnology. - 2009. - Vol. 20, №11. - P. 115103.
112. Structure and function of the vertebrate magnetic sense / M.M. Walker, C.E. Diebel, C.V. Haugh [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 390. - P. 371 -376.
113. Nanoparticle-induced surface reconstruction of phospholipid membranes / B. Wang, L. Zhang, S.C. Bae [et al.] // PNAS. - 2008. - Vol. 105, №47. - P. 18171 -18175.
114. Wang Y.-X.J. Superparamagnetic iron oxide contrast agents: physicochemical characteristics and applications in MR imaging / Y.-X.J. Wang, S.M. Hussain, G.P. Krestin // Eur. Radiol. - 2001. - Vol. 11, №11. - 2319 -2331.
115. Fe₃O₄ nanoparticles-loaded PEG -PLA polymeric vesicles as labels for ultrasensitive immunosensors / Q. Wei, T. Li, G. Wang [et al.] // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31, №28. - P. 7332 -7339.
116. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide: Characterization of a new class of contrast agents for MR imaging / R. Weissleder, G. Elizondo, J. Wittenberg [et al.] // Radiology. - 1990. - Vol. 175, №2. - P. 489 -493.
117. Superparamagnetic iron oxide: Enhanced detection of focal splenic tumors with MR imaging / R. Weissleder, P.F. Hahn, D.D. Stark [et al.] // Radiology. - 1988. - Vol. 169, №2. - P. 399 -403.
118. Antimyosin-labeled monocrystalline iron oxide allows detection of myocardial infarct: MR antibody imaging / R. Weissleder, A.S. Lee, B.A. Khaw [et al.] // Radiology. - 1992. - Vol. 182, №2. - P. 381 -385.
119. Superparamagnetic iron oxide: Pharmacokinetics and toxicity / R. Weissleder, D.D. Stark, B.L. Engelstad [et al.] // AJR. - 1989. - Vol. 152, №1. - P. 167 -173.
120. Willard MA. Chemically prepared magnetic nanoparticles // In: H.S. Nalwa (Ed.) Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 1 / M.A. Willard, L.K. Kurihara, E.E. Carpenter [et al.]. - Valencia, CA. : American Scientific Publishers, 2004. - P. 815-848.
121. FePt nanoparticles as an Fe reservoir for controlled Fe release and tumor inhibition / C. Xu, Z. Yuan, N. Kohler [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2009. -Vol. 131, №42. - P. 15346-15351.
122. Structural evolution of Pd-doped nanoscale zero-valent iron (nZVI) in aqueous media and implications for particle aging and reactivity / W. Yan, A.A. Herzing, X.Q. Li [et al.] // Envior. Sci. Technol. - 2010. - Vol. 44, №11. - P. 4288-4294.
123. Magnetite-containing spherical silica nanoparticles for biocatalysis and bioseparations / H.-H. Yang, S.-Q. Zhang, X.-L. Chen [et al.] // Analytical Chemistry. - 2004. - Vol. 76, №5. - P. 1316-1321.
124. Specific targeting of tumor angiogenesis by RGD-conjugated ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles using a clinical 1.5-T magnetic resonance scanner / C. Zhang, M. Jugold, E.C. Woenne [et al.] // Cancer Res. - 2007. -Vol. 67, №4. - P. 1555-1562.
125. Zhang W. Applications of iron nanoparticles for groundwater remediation / W. Zhang, D.W. Elliott // J. Remediation. - 2006. - Vol. 16, №2. - P. 7-21.
126. Tb-doped iron oxide: bifunctional fluorescent and magnetic nanocrystals / Y.X. Zhang, G.K. Das, R. Xu [et al.] // J. Mater. Chem. - 2009. - Vol. 19, №22. - P. 3696-3703.
127. Comparative study of pulmonary responses to nano- and submicron-sized ferric oxide in rats / M.-T. Zhu, W.-Y. Feng, B. Wanga [et al.] // Toxicology. -2008. - Vol. 247, №2-3. - P. 102-111.
128. MR imaging of phagocytosis in experimental gliomas / C. Zimmer, R. Weissleder, K. Poss [et al.] // Radiology. - 1995. - Vol. 197, №2. - P. 533-538.
129. World Health Organization. The World Health Report 2002: Reducing risks, promoting healthy life. - Geneva. : World Health Organization, 2002.