Применение митоксантрона в сочетании с кортексином для лечения прогредиентного рассеянного склероза

Н.П. ВОЛОШИНА, В.В. ВАСИЛОВСКИЙ, М.Е. ЧЕРНЕНКО, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков

Рассеянный склероз (РС) является распространенным аутоиммунным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, которым страдают более миллиона человек во всем мире. РС - наиболее частая нетравматическая причина инвалидизации лиц молодого, а в последнее время и подросткового возраста.

Морфологически РС характеризуется перивентрикулярной инфильтрацией белого вещества мононуклеарными клетками и макрофагами, демиелинизацией, астроцитарной пролиферацией и глиозом, а также повреждением аксонов и гибелью олигодендроцитов [8]. Вначале у большинства пациентов заболевание носит ремиттирующий характер, который со временем может трансформироваться в неблагоприятный, прогрессирующий тип течения. У части пациентов заболевание с самого начала носит прогредиентный характер - первично-прогредиентный тип течения. Ремиттирующее течение и вторично-прогрессирующее течение (ВПТ) рассматриваются как различные стадии одного патологического процесса, в то время как первично-прогрессирующий тип (ППТ) течения РС предполагает наличие специфических патогенетических механизмов, при которых доминирует первичное поражение олигодендроцитов и нервных волокон [6].

Несмотря на то что РС был описан более 150 лет назад, только в конце прошлого века стали возможными эффективные методы патогенетического лечения этого заболевания. Это связано прежде всего с углублением знаний в области биохимии, иммунологии патологического процесса, усовершенствованием методов нейровизуализации, а также появлением стандартизированных методик оценки эффективности того или иного способа лечения заболевания. В настоящее время рассеянный склероз рассматривается не только как демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, но и как нейродегенеративное заболевание. Единого взгляда на патогенез РС, а также на механизмы формирования прогредиентного течения РС нет. Известно, что заболевание опосредовано миелин-реактивными Т-клетками, принадлежащими к Т-хелперам 1-го типа, то есть к подтипу CD4+ Т-клеток, продуцирующему провоспалительные цитокины: интерферон-γ, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-2 [5]. В начале обострения РС происходит системная активация Т-хелперов, которые в результате приобретают способность проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [4]. Проникнув в мозг, они распознают антигены миелина, получают дополнительный активационный сигнал, продуцируют хемокины и таким образом привлекают и активируют макрофаги и микроглию - эффекторы демиелинизации и аксонального повреждения [12]. Наблюдается избирательная очаговая деструкция миелина волокон белого вещества ЦНС при относительной сохранности большинства аксонов, однако при продолжительном и тяжелом течении заболевания часть аксонов подвергается полному распаду [4]. Поражение все большего числа аксонов в ходе повторных обострений ведет к накоплению стойкого неврологического дефицита и прогрессированию РС. Существенное значение в развитии нейродегенерации при РС и других заболеваниях ЦНС имеет оксидантный стресс и локально продуцируемые продукты перекисного окисления, тесно связанные с активностью иммунопатологического процесса [7]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована роль увеличения продукции свободных радикалов и/или снижения антиоксидантной защиты мозга как одного из возможных механизмов повреждения ткани при РС [3]. Гиперпродукция свободных радикалов приводит к разрушению клеточных мембран и ДНК олигодендроцитов и нейронов [11].

Таким образом, применение препаратов, обладающих нейротрофическим, антиоксидантным эффектом, проникающих через ГЭБ, является важным компонентом патогенетической терапии различных поражений ЦНС, в том числе и РС. В отличие от большинства нейродегенеративных заболеваний пациенты с РС могут быть выявлены на начальных стадиях заболевания, что способствует раннему началу модифицирующей течение заболевания терапии и снижению нейродегенеративных процессов, приводящих к прогрессированию заболевания и инвалидизации пациента. В настоящее время существует шесть модифицирующих течение заболевания препаратов, одобренных для лечения РС [7]. К препаратам первой линии относятся: интерферон бета-1a (авонекс и ребиф), интерферон бета-1b (бетаферон), глатирамера ацетат (копаксон). К препаратам второй линии - митоксантрон (новантрон, неоталем), натализумаб (тизабри). Стандартом терапии обострений и прогрессирования РС является назначение гормонотерапии, которая уменьшает длительность обострения, восстанавливает пораженные демиелинизирующим процессом функции ЦНС, нормализует проницаемость ГЭБ, но не влияет на течение заболевания в дальнейшем.

Исключительно важным является вопрос терапии прогредиентного течения РС. Если для больных с ремиттирующим течением препаратами выбора являются интерфероны, глатирамера ацетат, иммуноглобулины, то эффективность их при прогредиентных типах течения весьма дискутабельна, особенно если речь идет о больных с высокими баллами инвалидизации, при агрессивном течении заболевания с быстрым накоплением неврологического дефицита. Курс кортикостероидов, обладающих мощным противовоспалительным действием, существенно уменьшает объем мозга, видимо из-за противоотечного эффекта [9], и не влияет на объем очагов атрофии на Т1-изображениях, так называемых «черных дыр» [10], то есть на активность локального нейродегенеративного процесса.

С учетом того, что нейропротекция при РС должна быть направлена как на подавление воспаления и антигенспецифических и неспецифических иммунологических реакций, так и на другие возможные механизмы повреждения нервных волокон, нейронов и олигодендроцитов, нами была предпринята попытка комплексного воздействия на патологический процесс при прогредиентном РС. Комплексная терапия включала в себя кортикостероидные препараты, цитостатики, нейропротекторные препараты. Препаратом выбора для лечения прогредиентного рассеянного склероза является цитостатик митоксантрон (неоталем, новантрон). По химической структуре (наличие антрахинонового ядра) имеет элементы сходства с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками (доксорубицин, рубомицин). Митоксантрон (дигидроксиантрацендион) активен при лечении острого миелобластного лейкоза и у взрослых, и у детей, острого резистентного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака молочной железы. За счет его миелосупрессорного эффекта, и в частности действия на патогенетически значимые при рассеянном склерозе CD4+ Т-клоны лимфоцитов, митоксантрон может использоваться в качестве патогенетической терапии рассеянного склероза. Митоксантрон тормозит синтез РНК и ДНК за счет высокоаффинного встраивания в их структуру с последующей блокировкой синтеза, вызывает аберрацию хромосом и образующихся связей между цепями ДНК за счет действия на топоизомеразу II. По сравнению с другими цитостатиками, которые также используются для лечения РС (азатиоприн, имуран, метотрексат), митоксантрон при достижении адекватного терапевтического эффекта обладает меньшей выраженностью побочных явлений, которые чаще всего носят транзиторный характер [1].

В качестве препарата, обладающего нейропротекторными свойствами, был выбран кортексин. Чрезвычайно важным вопросом при назначении нейропротекторной терапии является способность препарата проникать через ГЭБ. Кортексин представляет собой лиофилизат, содержащий низкомолекулярные активные нейропептиды и L-аминокислоты, молекулярный вес которых не превышает 10 000 дальтон, что достаточно для проникновения через ГЭБ. Кортексин обладает тканеспецифическим многофункциональным действием на головной мозг, что проявляется в метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции, нейротрофической активности. Повышает эффективность энергетического метаболизма клеток мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка. Кортексин регулирует процессы перекисного окисления липидов в клетках головного мозга, снижает образование свободных радикалов кислорода, таких как супероксид и NO, которые вырабатываются клетками воспаления и опосредуют демиелинизацию и повреждение ГЭБ путем окисления липидов и миелина. Свободные радикалы также могут играть большую роль и в процессе запуска фагоцитоза миелина макрофагами [13]. Препарат устраняет дисбаланс тормозных и возбуждающих аминокислот, регулирует уровень серотонина и допамина, стимулирует репаративные процессы в головном мозге, восстанавливает биоэлектрическую активность, не оказывая избыточного актвирующего влияния.

Цель исследования заключалась в том, чтобы оценить влияние сочетанного применения митоксантрона и кортексина на течение патологического процесса и темпы развития инвалидизации при вторично-прогрессирующем РС.

Под нашим наблюдением находились 105 больных рассеянным склерозом. Диагноз был установлен в соответствии с критериями McDonald (2005). У всех пациентов было диагностировано прогредиентное течение РС: у 87 - вторично-прогредиентный тип, у 18 - первично-прогредиентный тип течения. У 56 человек применялась комбинация митоксантрона и кортексина, у остальных (49) - митоксантрон. Наблюдение велось в течение полугода. В случае прогрессирования заболевания пациенту назначался курс пульс-терапии ГКС (метилпреднизолон) 1000 мг внутривенно капельно в течение 3-7 дней.

Неврологический статус пациентов оценивался согласно функциональным критериям Ч. Позера. У всех пациентов наблюдались нарушения со стороны пирамидной системы, тяжесть которых варьировала от 2 баллов (минимальные нарушения - снижение мышечной силы в одной или двух конечностях до 4 баллов по шкале BMRC) до 4 баллов (выраженный пара- или гемипарез, умеренный тетрапарез со снижением мышечной силы в трех или четырех конечностях до 3 баллов по шкале BMRC).

Также у всех пациентов были диагностированы изменения со стороны мозжечковой функциональной системы в виде умеренной (3 балла) или грубой (4 балла) атаксии туловища и конечностей, умеренной или грубой атаксии при ходьбе, невозможности выполнять координированные движения (5 баллов). При исследовании мозжечковой системы учитывался тот факт, что у большинства пациентов выраженность парезов влияла на исследование координаторных функций.

Как при ВПТ (83,9 ± 4,3 %), так и при ППТ (83,3 ± 9,6 %) наблюдались зрительные нарушения в виде снижения остроты зрения, сужения полей зрения, скотомы, височной деколорации, атрофии зрительных нервов.

Практически у всех пациентов (у 94,4 ± 5,5 % при ППТ и у 93,1 ± 2,8 % при ВПТ) определялись нарушения со стороны стволовых функций в виде снижения объема движений глазных яблок от легкого (1 балл) до умеренного или выраженного пареза глазодвигательных мышц (3-4 балла), нистагма разной степени выраженности, тригеминальных болей, слабости лицевой мускулатуры, частичной или полной потери слуха, дизартрии, дисфагии.

Нарушения чувствительности были представлены расстройством болевой, температурной, проприоцептивной чувствительности, парестезиями, симптомом Лермитта у 74,7 ± 5,3 % при ВПТ и у 55,5 ± 15,7 % при ППТ.

Нарушения со стороны тазовых органов были выявлены у 95,4 ± 2,2 % при ВПТ и у 88,8 ± 7,8 % при ППТ и проявлялись как недержанием мочи, императивными позывами на мочеиспускание, так и задержкой при мочеиспускании вплоть до необходимости катетеризировать мочевой пузырь.

Ментальные нарушения в виде эйфории или депрессии, снижения когнитивных функций, утомляемости наблюдались у всех пациентов с ППТ и в 79,3 ± 4,8 % случаев при ВПТ.

Митоксантрон разводился в 200 мл физиологического раствора NaCl и вводился внутривенно капельно из расчета 12,0 мг/м 2 поверхности тела с частотой один раз в месяц.

Кортексин в дозе 10 мг растворялся в воде для инъекций и вводился внутримышечно два раза в сутки ежедневно на протяжении 10 дней.

Критерии выбора пациентов для лечения митоксантроном:

• Подтвержденный клинически и лабораторно диагноз РС.
• Возраст пациентов старше 18 лет.
• Наличие у пациента первично- или вторично-прогрессирующего типа течения РС.
• Исходный уровень лейкоцитов у пациента не ниже 3,0 х 10 9 /л.
• Отсутствие у пациента панцитопении, почечной, печеночной недостаточности или тяжелых манифестных инфекций.
• Применение вне периода беременности или кормления грудью.
• Отсутствие у пациента индивидуальной непереносимости препарата.

Эффективность терапии оценивалась по следующим параметрам:

• Темпы прогрессирования заболевания, длительность этапов стабилизации.
• По данным исследования неврологического статуса.
• Прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS.

Несколько лучшая динамика наблюдалась в группе больных ВПТ, в которой балл по шкале EDSS снизился на 0,4. Снижение степени инвалидизации более чем на один балл наблюдалось в группе больных с ВПТ, которые на протяжении полугода получали митоксантрон в комбинации с кортексином. В группе пациентов с ППТ, получавших митоксантрон и кортексин, снижение балла инвалидизации через шесть месяцев составило 0,5. Следует отметить, что в группе больных, принимавших кортексин, снизились явления астении, наблюдалось улучшение интеллектуально-мнестических функций.

У всех пациентов ежемесячно осуществлялся мониторинг показателей клинических анализов крови и мочи, биохимических показателей функции печени, электрокардиографических показателей. За весь период наблюдения значимых отклонений в клинических, биохимических, электрокардиографических показателях выявлено не было. При введении кортексина побочных эффектов зарегистрировано не было. Наиболее часто при введении митоксантрона встречались тошнота, рвота в первые 24 часа после введения препарата (75 % больных), которые купировались введением церукала, мотилиума. В группе больных, которые получали кортексин, указанные выше симптомы развивались в 53 % случаев. Наименьшее количество побочных эффектов при введении митоксантрона наблюдалось у больных, получивших комбинацию пульс-терапии кортикостероидами и кортексина (37 %).

В результате проведенного исследования была доказана эффективность применения митоксантрона в сочетании с кортексином для лечения прогредиентного типа течения РС. В группах больных, получавших комбинацию митоксантрона и кортексина, наблюдалось регрессирование неврологической симптоматики, в то время как изолированное применение митоксантрона оказывало преимущественно стабилизирующее действие. Существенное влияние кортексин оказал на ментальную функциональную систему в виде улучшения когнитивных функций, снижения явлений утомляемости, астении. Предшествующая введению митоксантрона пульс-терапия кортикостероидами в сочетании с последующим назначением кортексина снижает частоту развития побочных эффектов в виде симптомов интоксикации.

Учитывая современные представления, рассматривающие РС не только как демиелинизирующее, но и как нейродегенеративное заболевание, применение препаратов, обладающих нейропротекторным, нейротрофическим, антиоксидантным действием, их сочетание с иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапией представляется перспективным, требующим дальнейшего изучения направлением в терапии РС.

Литература
1. Волошина Н.П., Василовский В.В., Черненко М.Е. Применение препарата митоксантрон (Ebewe) в терапии больных с прогредиентным типом течения рассеянного склероза // Український вісник психоневрології. - 2005. - Т. 13, вип. 3(44).
2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. - Москва: ООО «Губернская медицина», 2001. - 128 с.
3. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Зарубина И.В. Новые подходы к антиоксидантной терапии при рассеянном склерозе // Журн. невр. и псих. Спецвыпуск «Рассеянный склероз». - 2002. - 72-75.
4. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. - Москва, 2000. - 640 с.
5. Lassman H., Bruck W., Lucchinetti C. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy // Trends. Mol. Med. - 2001. - 7. - 151-121.
6. Luccinetti C., Bruck W., Parisi J. е t al. A quantitative analysis of oligodendrocetes in multiple sclerosis lesions: a study of 113 cases // Brain. - 2000. - 122. - 2279-2295.
7. Moosman B., Behl C. Antioxidants as treatment for neurodegenerative disorders // Expert Opin. Investing Drugs. - 2002. - 11. - 1407-1435.
8. Raine C. Demyelinating diseases // Textbook of Neuropathology. - 3 rd ed. / R. Davis and D. Robertson, editors. - Baltimore: Williams&Wilkins, 1997. - 627-714.
9. Rao A.B., Richert N., Howard T. et al. Methylprednisolone effect on brain volume and enhancing lesions in MS before and during INF-1b // Neurology. - 2002. - 59. - 688-694.
10. Sharrack B., Hughes R.A.C., Morris R.W., et al. The effect of oral and intravenosus methylprednisolone treatment on subsequent relapse rate in multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. - 2000. - 173. - 73-77.
11. Smith K.J., Kapoor R., Hall S.M., Davies M. Electrically active axons degenerate when exposed to nitric oxide // Ann. Neurol. - 2001. - 49. - 470-476.
12. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M. et al. Axonal transaction in lesions of multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. - 1998. - 338. - 278-285.
13. Van der Craen M., Declercq W., Van den Brande I. е t al. The proteolytic procaspase activation network: an in vitro analysis // Cell. Death. Differ. - 1999. - 6. - 1117-1124.