Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии

Шульпекова Ю.О.

Диабетическая нейропатия - весьма распространенное и раннее осложнение сахарного диабета [2]. Согласно данным последних исследований, диабетическая нейропатия в той или иной форме (соматическая или автономная) развивается у 90-100% пациентов, и в части случаев выявляется еще до того момента, когда больному устанавливают диагноз сахарного диабета [1,7].

Причинами поражения нервных волокон при сахарном диабете служат изменения обменных процессов, обусловленные в первую очередь гипергликемией. Гликирование белков эндотелия и шванновских клеток сопровождается нарушением аксонального транспорта, в частности, снижением активности Na+/K+-АТФазы - фермента, принципиально важного для жизнедеятельности клетки. В условиях гликирования белков изменяется резистентность эндотелия и нарушается его реакция на гуморальные регуляторы. Относительная ишемия и гипергликемия усугубляют расстройства метаболизма в периферических нервах: способствуют избыточной активации альдозоредуктазы, расщепляющей глюкозу по полиоловому пути с накоплением фруктозы и сорбитола, провоцируют дефицит миоинозитола и активацию протеинкиназы С [8]. Важная роль в повреждении периферических нервов принадлежит окислительному стрессу [5]. Тяжесть автономной диабетической нейропатии обычно коррелирует с выраженностью симптомов соматической нейропатии, а также с наличием и выраженностью других поздних осложнений сахарного диабета [30].

В течение последнего столетия накоплен большой объем данных о проявлениях автономной диабетической нейропатии. Различают следующие ее клинические формы [27,44]:

• Кардиоваскулярная, характерными проявлениями которой служат тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом "денервации" сердца), ортостатическая гипотензия, изменения ЭКГ (удлинение QT и др.), эпизоды кардио-респираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной нейропатии выявляется наиболее отчетливо и часто, развивается уже в первые 3-5 лет течения диабета [4,7].
• Гастроэнтерологическая, которая подробнее описана ниже.
• Урогенитальная, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, наклонность к мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек.
• Поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта.
• Нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, снижение или исчезновение спонтанных осцилляций зрачка, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения.
• Нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи.
• Нарушения терморегуляции.
• Системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны-регуляторы АД, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора.
• Прогрессирующее истощение ("диабетическая кахексия").

Проявления автономной диабетической нейропатии существенно снижают качество жизни больных, указывают на высокую вероятность дальнейших осложнений и необходимость тщательного контроля течения болезни.

У подавляющего большинства пациентов, страдающих сахарным диабетом, с течением времени присоединяются различные формы патологии желудочно-кишечного тракта, формирующие картину "гастроэнтерологической" формы автономной нейропатии [6,44]. В их развитии существенную роль играет автономная диабетическая нейропатия. Немаловажными дополнительными факторами, усугубляющими расстройства функций органов пищеварения, служат изменение профиля желудочно-кишечных гормонов и расстройства тканевого метаболизма, обусловленные как нарушенным усвоением глюкозы, так и ангиопатией. Определенную роль играют нарушения иммунитета, предрасполагающие к оппортунистическим инфекциям.

Желудочно-кишечный тракт при сахарном диабете поражается на всем протяжении, однако клинические проявления часто носят "мозаичный" характер. Типичные нарушения со стороны верхних отделов включают в себя вкусовую гиперсаливацию, дискинезию пищевода, глубокие нарушения эвакуаторной функции желудка (гастропарез), функциональную гипоацидность, патологический гастро-эзофагеальный рефлюкс, проявляющийся изжогой и дисфагией, рефлюкс-эзофагит, кандидозный эзофагит. У больных сахарным диабетом течение гастритов (в частности, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori), и язвенной болезни имеет свои особенности [6].

Для больных диабетом характерны гипокинезия/ атония желчного пузыря, повышение риска желчно-каменной болезни.

Поражение тонкой кишки при сахарном диабете проявляется нарушением перистальтической активности, в части случаев - развитием кишечной псевдообструкции, избыточного бактериального роста в тонкой кишке, диареей и стеатореей. Изменения со стороны толстой кишки в наиболее типичных случаях включают в себя запор (вплоть до картины "инертной толстой кишки"). Весьма характерно присоединение аноректальных расстройств - императивных позывов, недержания кала. Нейропатия при сахарном диабете также может проявляться абдоминальной болью.

Поражение печени, патогенетически связанное с сахарным диабетом 2 типа или нарушенной толерантностью к глюкозе, обозначают, как неалкогольная жировая болезнь печени. Сахарный диабет 1 типа может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями печени. Следует помнить, что при сочетании отклонений печеночных тестов и гипергликемии необходимо исключить гемохроматоз.

К сожалению, простых и абсолютно надежных исследований для диагностики нарушений функций органов пищеварения, обусловленных именно автономной диабетической нейропатией, в настоящее время не существует. Сочетание с другими признаками соматической и автономной нейропатии, в частности, кардиоваскулярной формой, существенно повышает вероятность правильного диагноза. Для выявления нарушений моторики широко применяются методы визуализации [3].

Автору статьи хотелось бы более подробно остановиться на двух тяжелых гастроэнтерологических проявлениях сахарного диабета - диабетическом гастропарезе и диабетической энтеропатии.

Диабетический гастропарез

Гастропарез - расстройство двигательной функции желудка, при котором в отсутствие механического препятствия резко нарушен процесс эвакуации содержимого [59]. Выраженные нарушения эвакуации из желудка выявляются у 25-55% страдающих диабетом 1 типа и 30% пациентов с диабетом 2 типа [21,40,57].

Присоединение гастропареза увеличивает число госпитализаций и стоимость лечения, а также повышает смертность больных сахарным диабетом, что во многом связано с расстройством аппетита, десинхронизации времени наступления действия инсулина и поступления пищи в тонкую кишку, нарушением кинетики таблетированных препаратов [30].

Патогенез диабетического гастропареза, по всей вероятности, многофакторный, причем ведущим звеном представляется нарушение автономной нервной регуляции (по-видимому, страдает преимущественно вагусная иннервация) [27,40]. Имеет значение также уменьшение популяции клеток Кахаля, изменение активности NO-синтазы в пилорическом отделе [81]. Гипергликемия снижает активность мотилина, моторику антрального отдела и способность дна желудка к релаксации, повышает наклонность к пилороспазму [47,62,65]. Важную роль играет и нарушение продукции гастро-интестинального гормона грелина при длительном течении болезни, что влечет за собой снижение аппетита, уменьшение мышечной массы, резкое снижение скорости желудочно-ки­шечного транзита [18].

Клинические проявления, позволяющие заподозрить наличие гастропареза, включают выраженную и длительно сохраняющуюся тошноту, боль, распирание в подложечной, мезогастральной области после приема пищи, чувство "раннего насыщения", рвоту, содержащую частицы пищи и приносящую облегчение. В исследованиях, где наличие гастропареза было объективно подтверждено инструментальными методами диагностики, тошнота отмечалась у 92%, рвота - у 84%, ощущение вздутия и раннего насыщения - у 75 и 60% больных соответственно [68]. Боль в подложечной области беспокоит до 90% больных - ежедневно или хотя бы еженедельно [20]. Качество жизни таких больных существенно страдает, нередко при этом отмечаются тревога и депрессия.

Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются "светлыми промежутками". Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры). Отмечены рецидивы при стрессе, кетоацидозе.

Симптомы истинного диабетического гастропареза необходимо дифференцировать с проявлениями других расстройств - функционального руминационного синдрома, циклической рвоты, булимии, синдрома верхней мезентериальной артерии и высокой кишечной непроходимости, язвенной болезни, стеноза выходного отдела желудка, болезней желчевыводящих путей, гастропарезом другой этиологии [73]. При сахарном диабете 1 типа необходимо исключить глютеновую энтеропатию.

Revicki D.A. и соавт. разработали и апробировали специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), позволяющий оценить вклад каждого из 9 клинических признаков гастропареза, включая основные [65].

При физикальном осмотре пациента, страдающего гастропарезом, специфические изменения могут отсутствовать. При тяжелом течении выявляются дегидратация, нарушения трофологического статуса, "шум плеска" натощак в подложечной и мезогастральной области. Следует проводить целенаправленный осмотр для выявления признаков системной патологии, а также других изменений со стороны вегетативной нервной системы.

Для установления диагноза гастропареза в ряде случаев достаточно анализа клинических симптомов и исключения других типов органической и функциональной патологии. Однако желательно объективно подтвердить нарушение эвакуации желудочного содержимого.

Методы, позволяющие объективно подтвердить наличие гастропареза. Как правило, обследование пациентов с "подозрительными симптомами" начинают с проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости и эндоскопии. При тяжелом гастропарезе при эндоскопическом исследованим можно обнаружить остатки пищи в желудке, при частой рвоте выявляются признаки рефлюкс-эзофагита.

С помощью исследования пассажа бария или при компьютерной томографии следует исключить механическую обструкцию тонкой кишки.

Разработаны исследования, позволяющие оценить во времени процесс эвакуации из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза.

Сцинтиграфия желудка считается "золотым стандартом" диагностики гастропареза. Для оценки времени опорожнения проводится исследование с завтраком (тост, картофель, яйца), стандартизированным по калорийности и составу, в котором твердые частицы пищи мечены изотопом технеция-99m. Минимальная продолжительность исследования - 2 ч, оптимальная - 4 ч [36]. Результаты выражают в проценте не эвакуированного содержимого желудка в определенные временные точки. При сохранении в желудке >10% содержимого через 4 ч (или >60% через 2ч) от приема завтрака свидетельствует о наличии гастропареза.

Ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка хорошо корреллирует с данными сцинтиграфии [24,35].

Дыхательный тест с субстратами, меченными нерадиоактивным изотопом 13C. Как правило, используются триглицериды со средней длиной цепи, включаемые в состав пищи. Тест коррелирует со сцинтиграфией [9].

Магнитно-резонансная томография с помощью последовательного сканирования дает точную оценку динамики опорожнения желудка [76].

Капсульная телеметрия позволяет оценивать рН, частоту и силу фазовых изменений давления в желудке. Показана хорошая корреляция со сцинтиграфией [49].

Антро-дуоденальная манометрия при гастропарезе в одних случаях указывает на снижение моторики антрального отдела, в других - затрудненное опорожнение желудка вследствие дисмоторики 12-перстной кишки [17,55,80]. Исследование также помогает провести различие между нейропатическим и миопатическим типами гастропареза.

Электрогастрография позволяет оценивать ритм, исходящий из желудочного пейсмейкера, а также медленноволновую активность [19,33,58].

Особенности ведения пациентов с гастропарезом. Большое значение имеет образование пациента и его родных, наглядное разъяснение причин появления тягостных симптомов и необходимости изменения стиля питания. Пациента следует информировать о том, что в ходе лечения может потребоваться смена лекарственных препаратов и полного излечения достичь не удастся.

Заметный эффект могут оказать изменения в питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). Пища должна содержать уменьшенное количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка - жиров (в периоды обострений - до 40 г в сут.) и пищевых волокон. Желательно избегать употребления сырых фруктов и овощей, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Употребление алкоголя и курение замедляют опорожнение желудка. Рафинированная или жидкая пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение.

Некоторые пациенты плохо переносят даже пищу мягкой, полужидкой консистенции, и у них развиваются симптомы трофологической недостаточности. В подобных случаях прибегают к энтеральному питанию через назо-гастральный или (при плохой переносимости) назо-еюнальный зонд [42]. Применяют изоосмолярные жидкие смеси для энтерального питания, с постепенно возрастающей скоростью введения. Рекомендуется дополнительное введение железа, фолиевой кислоты, кальция, витаминов D, К, В12. При удовлетворительной переносимости питания через назо-гастральный зонд решается вопрос о наложении гастростомы, а при лучшей переносимости питания через назо-еюнальный зонд - илеостомы [29,43]. В редких случаях, когда при энтеральном питании наблюдаются вздутие и боли в животе, назначается парентеральное питание [2].

Симптоматическая лекарственная терапия гастропареза остается во многом эмпирической вследствие недостатка данных клинических исследований. Желательно назначать препараты внутрь в форме суспензии, буккальных аппликаций либо в виде суппозиториев или парентерально.

Прокинетики - препараты первой линии в симптоматическом лечении. Прокинетики усиливают моторику антрального желудка, улучшают антро-дуоденальную координацию; однако клиническое улучшение не полностью коррелирует с этими эффектами. Метоклопрамид - агонист серотониновых рецепторов 4 типа (5-НТ4), способствует высвобождению ацетилхолина в межмышечном сплетении; улучшает эвакуаторную функцию и устраняет тошноту в связи с наличием свойств антагониста допаминовых рецепторов 2 типа (D2). Этот препарат одобрен FDA для лечения диабетического гастропареза. В небольших контролируемых исследованиях показана эффективность препарата в облегчении симптомов гастропареза в 25-62% случаев [61,64]. Однако достаточно часто применение препарата несет риск отсроченных нежелательных эффектов.

Домперидон - специфический антагонист D2-рецепторов. Его переносимость значительно лучше, чем метоклопрамида. Эффективность при гастропарезе показана в некоторых исследованиях [28,61].

Эритромицин проявляет свойства агониста рецепторов мотилина. Эритромицин уменьшает ощущение вздутия живота [10]. Режим применения находится в фазе разработки; как правило, эритромицин применяют в период смены прокинетиков или в виде короткого курса, как добавление к прокинетику. Дозировка - по 50 мг за полчаса до еды и на ночь в виде суспензии, повышая дозу на 25-50 мг каждые несколько дней до 250 мг 3 раза в сутки. В клинике Mayo (США) применяют короткие курсы введения эритромицина внутривенно [5]. Отмечается быстрое развитие толерантности, которая может исчезать при снижении дозы до 50-100 мг 4 раза в сутки.

Антиэметики различных классов могут применяться для устранения тошноты при гастропарезе, в том числе в комбинации с прокинетиками. Как правило, вначале прибегают к назначению фенотиазинов (прохлорперазина) либо антагонистов гистаминовых рецепторов 1 типа (циклизина, пиперазина). При их неэффективности назначают антагонисты 5-НТ3 триггерной зоны (ондансетрон, гранисетрон), некоторые тетрациклические антидепрессанты (миртазапин).

Низкие дозы трициклических антидепрессантов (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин) способствуют облегчению тягостных проявлений - тошноты, рвоты, боли [66]. Начальная доза составляет обычно 10 мг за 2 ч до сна; в дальнейшем целесообразно ее повышение до 25-50 мг.

Инъекция ботулинического токсина А в область привратника оказывает положительный эффект, сохраняющийся несколько месяцев [15]. В связи с недостаточностью доказательной базы этот метод не получил широкого распространения.

Электростимуляция желудка поддерживает сокращения дистального отдела, улучшает контроль гликемии при сахарном диабете [51], позволяет снизить дозу прокинетиков. Доказательная база по безопасности метода недостаточна, и он применяется в отдельных случаях - для устранения тошноты и рвоты при неэффективности других средств лечения или в рамках клинических исследований [9].

Эффективность хирургической декомпрессии желудка - резекции с наложением гастро-еюноанастомоза по Roux плохо изучена. Гастрэктомия проводится в отдельных случаях при тяжелом рефрактерном послеоперационном и диабетическом гастропарезе, несет значительный риск осложнений и летального исхода [60,79].

Диабетическая энтеропатия

Под диабетической энтеропатией подразумевают нарушение функций кишечника при сахарном диабете, проявляющееся диареей.

Некоторые авторы объединяют этим термином поражение только тонкой кишки, другие - кишечника на всем протяжении. Можно встретить и комплексный подход, рассматривающий гастропарез, как неотъемлемый элемент картины диабетической энтеропатии [21]. Последнее нельзя не признать заслуживающим внимания, так как автономная нейропатия даже на субклиническом уровне не может проявляться изолированным поражением какого-либо одного отдела, и при гастропарезе наблюдается замедленная моторика начальных отделов тонкой кишки.

Диарея, рассматриваемая как проявление диабетической энтеропатии, диагностируется с частотой до 20%, преимущественно у больных диабетом 1 типа, средняя продолжительность болезни - 8 лет, чаще встречается у мужчин [1,21].

В основе патогенеза лежат автономная нейропатия и изменения профиля гастро-интестинальных гормонов, приводящие к нарушению кишечной перистальтики и секреции. В частности, отмечено угнетение адренергических влияний, что сопровождается гиперсекрецией и подавлением абсорбции воды (секреторный компонент диареи). Немаловажную роль играет рассогласование моторики желчевыводящих путей и кишечника. При гистологическом исследовании стенки кишечника морфологи описывают дегенеративные изменения ганглиев и нервных волокон, без явных изменений микрососудов и слизистой оболочки [1].

В отношении типа нарушения перистальтики и времени кишечного транзита при диабетической энтеропатии в прежние годы получены противоречи