Место антагониста лейкотриеновых рецепторов (монтелукаста) в терапии персистирующей астмы легкого течения

Березовский А.С., Незабудкин С.Н., Антонова Т.И., Незабудкина А.С.

Бронхиальная астма (БА) у детей принадлежит к числу распространенных аллергических болезней. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА детей и ее более тяжелому течению при отсутствии базисной терапии [1,4].

БА вне зависимости от ее тяжести - хроническое заболевание, в основе которого лежит преимущественно аллергическое воспаление как фактор, в значительной мере определяющий рецидивирующее и хроническое течение БА. Аллергическое воспаление - основное патогенетическое звено в развитии гиперреактивности бронхов, сопровождающейся бронхоспазмом, гиперсекрецией вязкой слизи и отеком слизистой оболочки бронхов в ответ на ряд неспецефических раздражающих факторов. Хроническое воспаление повышает чувствительность не только к аллергенам, но и к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, а это значительно повышает вероятность развития бронхиальной обструкции. Вместе с тем при адекватной противовоспалительной базисной терапии возможно достижение длительной и стойкой ремиссии у детей, больных БА [1].

Согласно Национальным рекомендациям по лечению БА (Национальная программа "Бронхиальная астма. Стратегия лечения и профилактики", 2008), для базисного лечения зеболевания используются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) (будесонид, беклометазон, флутиказон), кромоны (недокромил натрия и кромогликат натрия), антилейкотриеновые препараты (ЛТРА - монтелукаст, зафирлукаст), b2-агонисты пролонгированного действия (формотерол, сальметерол) и метилксантины (теофиллин пролонгированного действия). В международных рекомендациях GINA (Глобальная инициатива по лечению астмы, 2009) в качестве препаратов для базисной терапии рекомендуются ИГКС, ЛТРА и b2-агонисты длительного действия, в случаях тяжелой БА - анти-IgE (омализумаб), а кромоны более не рекомендуются в качестве альтернативы в связи с их недостаточной эффективностью. Однако Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" рекомендует использовать ингаляционные кромоны для базисного лечения легкой персистирующей БА [4], поскольку многолетний опыт отечественных специалистов позволяет в определенных ситуациях с успехом использовать эту группу препаратов.

Отсутствие необходимого базисного лечения и длительное применение b2-агонистов короткого действия приводит к усилению ранней и поздней фазы аллергического ответа после ингаляции аллергена и к последующему увеличению выделения провоспалительных медиаторов тучными клетками [2].

К сожалению, у части больных БА при длительном использовании препаратов возможен ряд нежелательных побочных эффектов: применение ИГКС, особенно в высоких дозах, может приводить к нарушению роста и метаболизма костной ткани, остеопорозу, дисфонии, кандидозу дыхательных путей, рефлекторному кашлю и бронхоспазму, диссеминированной герпетической инфекции. При лечении кромонами возможен рефлекторный кашель и усиление бронхиальной обструкции, кроме того, как уже говорилось выше, ввиду недостаточной доказательной базы группой экспертов GINA было решено более не рекомендовать их в качестве средства базисной терапии. Включение в лечение b2-агонистов пролонгированного действия может вызывать тахикардию, аритмии, увеличение пульсового давления, мышечный тремор, головокружение, головную боль, кардиалгию, потливость, повышение или понижение артериального давления [1].

В связи с вышесказанным альтернативный метод лечения, позволяющий снизить объем гормональной терапии, воздействовать на лейкотриеновый путь воспаления, не полностью подавляющийся ИГКС, обеспечить высокую приверженность пациентов лечению и достичь стойкой и длительной ремиссии чрезвычайно актуален. Учитывая, что лейкотриены играют существенную роль в реализации аллергического воспаления бронхов, лечение антилейкотриеновыми препаратами приводит к уменьшению частоты и степени выраженности обострений, лабильности бронхов, потребности в b2-адреномиметиках и снижению неспецифической гиперреактивности бронхов [И.И. Балаболкин, А.А. Баранов].

Цель работы. Определить место антилейкотриенового препарата монтелукаста натрия (Сингуляра) в комплексном лечении бронхиальной астмы, а также оценить его эффективность в терапии сопутствующего аллергического ринита.

Материалы и методы исследования. Работу проводили на базе Центра восстановительного лечения для детей с аллергическими заболеваниями Московского административного района Санкт-Петербурга ДГП № 35. Под наблюдением находилось 52 ребенка (49 мальчиков, 3 девочки) в возрасте от 6 до 17 лет с диагнозом "персистирующая БА легкой степени тяжести" в стадии обострения (32 чел.) и стадии ремиссии (20 чел.). У 36 детей выявлен сопутствующий аллергический ринит. В зависимости от объема базисной терапии все пациенты были разделены на 3 группы.

I группа (n=22) - дети, получавшие терапию ИГКС: 20 детей получали беклометазон в суточной дозе 100-250 мкг. Аллергический ринит в фазе обострения был выявлен у 20 детей (90,9%).

II группа (n=10) - терапия недокромилом натрия в суточной дозе 8 мг (по 4 мг 2 раза/сут., n=4) и кромолином через небулайзер 80 мг/сут. (по 20 мг 4-кратно, n=6). Аллергический ринит в фазе обострения был выявлен у 5 детей (50%).

Больным I и II группы при обострении, которое подтверждалось клиническими (сухие свистящие хрипы с ослабленным дыханием, коробочный оттенок перкуторного звука) и спирографическими показателями функции внешнего дыхания (объем форсированного выхода (ОФВ1), пиковая скорость выхода (ПСВ), индекс Тиффно), дополнительно назначали монтелукаст натрия (Сингуляр) в возрастной дозировке однократно на ночь.

III группа (n=20) - дети, впервые обратившиеся в аллергоцентр в фазе ремиссии БА. Этим больным для подтверждения неспецифической гиперреактивности бронхов (неспецифической гиперреактивности бронхиального дерева - НГБД) проводили ингаляционные проверочные пробы (ИПП) с возрастающими концентрациями гипертонических растворов NaCl. В данной группе для базового лечения использовали монотерапию Сингуляром. Аллер­гический ринит в фазе обострения выявлен у 11 детей (55%).

ИПП проводили в ремиссии заболевания на аппарате PARI Провотест II. Для ингаляций использовали свежеприготовленные 0,9%-ный 1,8%-ный, 3,6%-ный, 7,2%-ный, 14,4%-ный, 28,8%-ный растворы NaСl. Концентрацию 28,8% считали сверхпороговой и использовали в сомнительных случаях. Ингаляции проводили с интервалом в 3 мин. При возникновении на фоне ингаляции кашля, свистящего дыхания, снижения ОФВ1 на 12% и ПСВ на 20% данную концентрацию NaCl считали пороговой. Спровоцированный бронхоспазм купировали комбинированным препаратом фенотерол + иптратропиума бромид через спейсер в возрастной дозе.

Для оценки эффективности лечения монтелукастом натрия (Сингуляром) повторные ИПП проводились у больных после 30-дневного курса лечения Сингуляром.

В целом для оценки эффективности базисной монотерапии Сингуляром, ИГКС, кромонами и комплексного лечения применяли критерии уровня контроля над БА (GINA, 2007 г., с. 20): дневные симптомы, ограничение активности, ночные симптомы (пробуждения), потребность в препаратах неотложной помощи, показатели спирографии, пикфлоуметрии (ПСВ или ОФВ1), количество обострений.

При оценке лечения аллергического ринита использовали критерии, изложенные в программе ВОЗ "ARIA" и Европейской версии международного консенсуса по риниту в баллах (частоту чихания, степень заложенности носа, зуда носа, ринореи).

Для оценки эффективности лечения использовали как параметрические (Стьюдент), так и непараметрические (Вилконсон - Манн - Уитни) критерии.

Результаты исследования. У больных I и II группы у 27 из 32 пациентов (84,4%) включение в базисное лечение монтелукаста натрия (Сингуляра) на фоне ухудшения клинико-функциональных показателей позволило избежать повышения доз ИГКС или использования b2-агонистов длительного действия при качественном контроле над симптомами БА. Анализ двух групп в совокупности проводился в связи с небольшим размером выборки.

Длительность наблюдения на фоне комплексного лечения с применением Сингуляра составила 1 мес.

Включение в лечение Сингуляра привело к достижению полного контроля над симптомами БА у 27 из 32 детей (84,4%). У 2 больных прием Сингуляра вызвал побочные эффекты в виде диареи, тошноты, болей в животе. У 3 больных эффекта от применения монтелукаста натрия (Сингуляра) отмечено не было. Это потребовало отмены препарата и назначения комбинированного препарата (Симбикорт (формотерол + будесонид) в возрастной дозе).

В III группе больных положительные ИПП были выявлены у 18 детей (90%), у 2 детей (10%) не выявили неспецифической гиперреактивности бронхов НГРБ в ответ на ингаляции максимальной концентрацией гипертонического раствора NaCl (28,8%). Применение Сингуляра в течение 30 дней позволило снизить порог чувствительности к ингаляциям гипертонического раствора NaCl в среднем с 144-576 мг (312 мг) до 144-1152 мг (736 мг) у 16 детей, т.е. в среднем в 2,3 раза. У 2 детей пороговая доза не изменилась.

Дальнейшее назначение монтелукаста натрия (Сингуляра) в качестве базисной монотерапии в этой группе больных позволило сохранить контроль над симптомами БА в течение 3 мес. у 16 больных (80%). При недостаточном контроле над симптомами БА (4 человека, 20%) больные получали комбинированную терапию: Сингуляр и низкие дозы ИГКС (Будесонид 200 мкг/сут.).

Контроль над БА сохранялся как на фоне монотерапии Сингуляром, так и на фоне комбинированной терапии в течение всего периода наблюдения (3 мес.)

У больных с сопутствующим аллергическим ринитом (АР) (n=36), не получавших базисной противовоспалительной терапии, при включении в лечение Сингуляра положительные результаты были достигнуты у 32 детей (88,8%;).

Как показывают приведенные в таблице 2 данные, лечение детей с БА и сопутствующим аллергическим ринитом монтелукастом натрия (Сингуляром) существенно улучшает течение аллергического ринита.

Заключение. В результате проведенного исследования следует отметить следующее: прием монтелукаста натрия (Сингуляра) является эффективным методом лечения как в качестве монотерапии, так и при включении в комплексную базисную терапию БА легкого течения у детей. Кроме того, Сингуляр оказывает существенный лечебный эффект на основные симптомы персистирующего АР, который часто сопутствует БА. И наконец, этот препарат в значительной мере уменьшает НГРБ, что подтверждено выраженным снижением ответа бронхов на ингаляции возрастающими концентрациями NaСl.

Таким образом, Сингуляр может быть рекомендован к применению и в качестве альтернативной монотерапии низким дозам ингаляционных кортикостероидов, и как дополнительный препарат для усиления эффективности базисного лечения БА легкой степени тяжести персистирующего течения у детей с сопутствующим АР.

Литература
1. Баранов А.А., Балаболкин И.И. Детская аллергология (Руководство для врачей). М. 2006. С. 7, 121-135.
2. Ульрих В., Балахандра Дасс С. Обзор современных данных о результатах применения монтелукаста при монотерапи легкой астмы у детей.
3. Стандартизация тестов легочной функции. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология. 1993 (Приложение). 92 с.
4. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 2-е изд. М.: Издательский дом "Русский врач", 2007. 100 с.
5. Трусова О.В. Реактивность бронхов у детей, больных бронхиальной астмой, и влияние на нее различных факторов: Дис. … канд. мед. наук. СПб., 2004. 165 с.
6. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma // J. Allergy Clin. Immunology. 1989. Vol. 83. № 6. P. 1013-1025.
7. Woolcock A.J., Salome C.M., Keena V.A. Reducing the severity of bronchial hyperresponsiveness // Am. Respir. Crit. Care Med. 1991. Vol. 143. № 3, pt. 2. P. S75-S77.