Новый антиэпилептический препарат Топамакс

Калинин В.В.

НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва

В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд новых антиэпилептических препаратов (Bergey G., 2001; Brodie M., 2001; Ketter T. et al., 1999; Wallace S., 2001), к которым относится и препарат Топамакс (топирамат), разработанный и внедренный в практику компанией Janssen-Cilag. При введении в клиническую практику эпилептологии любого нового антиконвульсанта необходимо ответить на ряд следующих вопросов.

Во-первых, каков механизм действия изучаемого антиконвульсанта и имеются ли в нем принципиальные отличия от механизмов уже известных препаратов? Во-вторых, каков спектр клинической эффективности нового антиэпилептического препарата? Здесь необходимо подчеркнуть, что в рамках клинического эффекта антиконвульсантов следует выделять, как минимум, два компонента. С одной стороны, противосудорожный эффект препарата в плане устранения припадков той или иной структуры, с другой - оценка собственно психотропного эффекта антиконвульсанта. Наконец, необходимо принять во внимание и фармакокинетические параметры нового противосудорожного средства, поскольку они определяют режим его приема.

Структура топирамата. В химическом отношении топирамат представляет совершенно новое соединение, являясь сульфамат-замещенным производным D-фруктозы: [2,3:4,5-bis-O-(1-метилетилиден)-b-D-фруктопиранозы сульфамат] (Maryanoff B., Margul B., 1989; French J., 1996; Privitera M. et al., 1996).

Механизм действия препарата до конца не изучен. Полагают, что он носит сложный характер и включает несколько составляющих. Среди них выделяют снижение эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады натриевых и кальциевых вольтажных каналов; усиление активности ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы; антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа (CoulterD., SombatiS., DeLorenzoR.,1993; BrownS., WolfH., SwinyardE. et al., 1993; SevertL., CoulterD. Sombati et al., 1995).

Считается, что некоторые различия в механизмах действия отдельных антиконвульсантов предопределяют не только отличия между ними в плане устранения припадков определенного типа, но и широкую гамму психотропных эффектов (Ketter T. et al., 1999). При этом блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект препаратов, тогда как влияние на ГАМК-ергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта препаратов (Ketter T. et al., 1999). Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

В данном контексте топирамат, механизм действия которого сводится к активации ГАМК-ергических систем и блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования топирамата в лабораторных условиях на экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, что препарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. Топирамат тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной (WauquierA., ZhouS., 1996). Это позволяет предсказать способность препарата в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, т.е. при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии (RogawskiM., PorterR., 1990; MontourisG., BitonV., RosenfeldW. et al., 2000). Наряду с этим топирамат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно (RogawskiM., PorterR.,1990; WhiteH., WoodheadJ., WolfH., 1996).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и церебропротектор при ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных) (Holmes G., 2002). На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестико-интеллектуального дефекта у больных эпилепсией, что приводит к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

Фармакокинетика топирамата изучена довольно подробно. Установлено, что при приеме per os препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы (KramerL., 1993; NayakR., GislonL., CurtinC. et al., 1994; RosenfeldW., LiaoS., KramerL. et al., 1997). Из организма препарат выделяется практически в неизмененном виде с мочой, хотя установлены следы шести метаболитов (менее 5%), образующихся за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами. Они обнаруживаются в плазме, моче и экскрементах (Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. 1994). Время полужизни препарата у здоровых мужчин варьирует от 19 до 23 часов (Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al., 1988; Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al., 1997). Из этого следует, что препарат достаточно принимать 1-2 раза в сутки.

Общеизвестно, что для эффективного длительного лечения больных эпилепсией необходимо контролировать уровень содержания большинства классических антиэпилептических препаратов в плазме крови. В отношении новых антиконвульсантов, к которым принадлежит и топирамат, потребность в мониторинге концентрации в крови выражена значительно меньше, что объясняется более широким терапевтическим диапазоном этих соединений (Bergey G., 2001). Полагают, что терапевтический диапазон концентрации топирамата в плазме крови составляет 3-15 мг/мл (Bergey G., 2001). В этой связи подчеркивается, что для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях (Burcet-Darde J., Garcia-Ribas G., Gomez- Argelles, J. 2002). По данным этих авторов, оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12±1,6 мг/мл. Совершенно очевидно, что факт линейной зависимости концентрации топирамата от величины его суточной дозы освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации препарата.

В некоторых фармакокинетических исследованиях, связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; SachdeoR., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). Это объясняют индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении названных антиконвульсантов.

С другой стороны, сам топирамат не оказывает влияния на концентрацию карбамазепина и его активных метаболитов (Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). У некоторых больных было установлено небольшое снижение клиренса фенитоина, что связывается с торможением системы энзимов CYP2C19, которые принимают участие в метаболизме фенитоина (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; Levy R., Bishop F., StreeterA. et al., 1995).

Хотя монотерапия настоятельно рекомендуется при лечении эпилепсии, полипрагмазия продолжает довольно часто применяться при лечении больных, поэтому в практических условиях иногда возникает необходимость сочетанного применения топирамата с вальпроатами. При этомосталось неясным, как меняется фармакокинетика топирамата под воздействием вальпроатов и наоборот.

Исследование Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. (1997) было проведено с целью изучения фармакокинетического взаимодействия этих двух препаратов у больных эпилепсией. Авторы исследовали фармакокинетические параметры топирамата как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированной терапии с вальпроатами. Дизайн исследования, которое выполнялось на одной выборке больных из 12 человек, сводился к тому, что после фонового периода монотерапии вальпроатами (500-2250 мг каждые 12 часов) на протяжении 3 недель в последующем проводилось присоединение топирамата. Последний применялся в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 часов в течение 2 недель, после чего проводили снижение дозы и вообще прекращение терапии вальпроатами (на 25% еженедельно). Результаты показали, что при переключении на монотерапию топираматом припадки отсутствовали у 9 из 12 человек, т.е. у 75% больных. Пиковая концентрация топирамата и показатель «площади под кривой»(area under curve) (AUC) в течение 12-часового интервала при монотерапии топираматом были на 17% выше, чем при комбинации с вальпроатами. С другой стороны, отмечалось снижение показателя AUC на 11,3% для вальпроатов после присоединения топирамата. Клиренс препаратов в режиме монотерапии и комбинированной терапии также значимо не менялся. Авторы пришли к выводу, что фармакокинетическое взаимодействие топирамата и вальпроатов незначительно и практически его можно не принимать в расчет.

Завершая этот раздел, еще раз отметим определенные фармакокинетические характеристики топирамата, которые выгодно отличают его от других антиконвульсантов:

• быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте при слабом связывании с белками, что позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи;
• наличие линейной зависимости между суточной дозой и плазменной концентрацией, что освобождает от частого мониторинга уровня препарата в крови;
• выраженный период полужизни препарата - 21-23 часа, что позволяет ограничиться одно- или двукратным его приемом в сутки;
• время выравнивания концентрации - 5-8 дней, что в практических условиях обеспечивает достижение устойчивой концентрации препарата в течение недели его приема;
• отсутствие значимого снижения концентрации других антиконвульсантов под влиянием топирамата, фармакокинетических взаимодействий (за редким исключением увеличения концентрации фенитоина небольшой части больных); снижение концентрации топирамата под влиянием карбамазепина, фенитоина и фельбамата, что также необходимо принимать во внимание.

Клиническая эффективность топирамата

Прежде чем представить основные данные по клинической противосудорожной активности препарата, необходимо подчеркнуть, что современный уровень развития клинических дисциплин диктует необходимость проведения контролируемых исследований с применением плацебо. При этом для окончательного суждения о результативности того или иного препарата используют, как правило, несколько показателей, полученных после строгой статистической обработки.

Наиболее часто для оценки эффективности антиэпилептических препаратов применяют:

• Показатель доли редукции припадков в процентном выражении за фиксированный отрезок времени (обычно в течение месяца).
• Показатель доли респондеров в изучаемой выборке больных. К респондерам, как правило, относят больных, у которых произошло снижение частоты не менее чем на 50%, хотя могут применяться и более жесткие показатели, основанные на снижении частоты припадков не менее чем на 75% или даже 100%.
• Показатель «нетто-эффективности», представляющий фактически разность между долей респондеров на активном препарате и на плацебо, выраженный в процентах.
• Показатель общей клинической оценки эффективности антиконвульсанта, основанный на опыте и впечатлениях лечащего врача. Данный показатель аналогичен оценке общего клинического впечатления (Clinical global impression), используемой в работах по психофармакологии.

Монотерапия топираматом больных с разными типами припадков

Изучение эффективности топирамата, применяемого в виде монотерапии, проводилось в исследованиях Sachdeo R. et al. (1997) и Abou-Khalil B. et al. (2000).

В первой из этих работ, которая была выполнена на материале 48 больных с парциальными припадками, топирамат применялся в режиме двух уровней доз: 100 мг и 1000 мг в сутки на протяжении 11 недель. В качестве результативных критериев использовались показатели долей респондеров, показавших не менее 50%, 75% или 100% редукции припадков. При этом препарат в суточной дозе в 1000 мг оказался эффективным соответственно у 46, 25 и 13% больных, тогда как в суточной дозе в 100 мг - у 13, 8 и 0% больных. Таким образом, можно считать, что уровня суточной дозы в 100 мг недостаточно для достижения терапевтического эффекта топирамата, применяемого в виде монотерапии у резистентных больных. Наряду с этим авторы использовали и другой показатель эффективности препарата - длительность времени продолжения участия в исследовании. При суточной дозе в 1000 мг больные продолжали участвовать в исследовании более длительное время, чем при суточной дозе в 100 мг (p=0,002), что указывает косвенно на большую эффективность более высокой дозы топирамата.

В работе Abou-Khalil B. et al. (2000) препарат применялся у 292 больных на протяжении длительного времени (в среднем 413 дней, в интервале от 84 до 804 дней). Суточная доза топирамата составила 100-1600 мг. В исследование включались больные с парциальными и генерализованными припадками, резистентными к предшествующей терапии. Исследование проводилось по открытому принципу. Предшествующая терапия антиэпилептическими препаратами у большей части больных отменялась. В качестве основного критерия эффективности лечения использовались 3 показателя доли респондеров (ДР) (редукция >50% приступов >75% и полное отсутствие припадков). Данные о показателе редукции числа припадков в месяц (РП) не представлены. Показатели ДР оценивались через 3 и 6 месяцев лечения топираматом. Результаты показали, что критерии ДР (>50%) для всех типов припадков через 3 и 6 месяцев соответственно составляли 54% и 58%. Для парциальных припадков соответствующие показатели составляли 56% и 58%, для генерализованных - 57% и 65%.

При использовании более жесткого показатели ДР (>75%) его значения через 3 и 6 месяцев соответственно составили 36% и 37% для всех типов припадков, 36% и 37% для парциальных припадков и 47% и 51% для генерализованных припадков. Полное отсутствие припадков при всех их типах через 3 и 6 месяцев наблюдалось соответственно у 11% и 10%, при парциальных припадках - у 10% и 9% больных, при генерализованных припадках - у 34% и 35% больных.

Тем самым было показано, что препарат обладает большей эффективностью в отношении генерализованных судорожных припадков, чем парциальных, хотя авторы не приводят данных о значимости различий эффективности по влиянию на разные типы припадков. Эти данные в целом согласуются с результатами упомянутых выше исследований Faught E. et al. (1997) и Ben- Menachem E. (1997), в которых топирамат применялся в сочетании с другими антиконвульсантами.

Как подчеркивает в своей работе Cross J. (2001), монотерапия антиэпилептическими препаратами широкого спектра действия, в частности, топираматом, должна быть эффективной в случаях недавно выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков. Автор сравнивала в условиях двойного слепого исследования эффективность топирамата в суточной дозе 100 и 200 мг с эффективностью карбамазепина (600 мг/сутки) и вальпроатов (1250 мг/сутки). Эффективность препаратов оценивалась через 6 месяцев монотерапии. Топирамат в суточной дозе 100 мг через 6 месяцев применения приводил к полной редукции припадков у 63% больных. Соответствующий показатель для карбамазепина и вальпроатов составил 39% и 53% соответственно. Отсюда следует, что топирамат в случаях лечения первично диагностированной эпилепсии без уточнения типа припадков оказывает лучший эффект, чем карбамазепин и вальпроаты, и, следовательно, расширяет терапевтические возможности при лечении широкой гаммы эпилептических припадков.

В работе Salinas-Estabane R. (2002) также изучалась эффективность топирамата в виде монотерапии у 22 больных с впервые диагностированной эпилепсией. Препарат применялся в узком диапазоне доз от 150 до 200 мг /сутки. Медиана редукции частоты приступов к концу курса терапии (длительность не указана) составила 89%. Респондеров, показавших не менее 50% редукции припадков, было 94%, тогда как полностью приступы отсутствовали у 61% больных. В данной работе обращает на себя внимание довольно высокая эффективность топирамата, применяемого в виде монотерапии в сравнительно невысоких дозах (до 200 мг/сутки).

Топирамат при лечении парциальных припадков в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами

Исторически первыми были исследования по применению топирамата в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами у больных с резистентностью к предшествующей противосудорожной терапии. Это объясняется в определенной мере и этическими соображениями, поскольку невозможно было бы полностью отменить все предшествующие антиконвульсанты (Ben-Menachem E., 1997; Ben-Menachem E et al., 1996; Faught E., 1997, Faught E. et al., 1996; Privitera M. et al., 1996; Reife R. et al., 2000; Tassinarri C. et al., 1996). В исследования включались больные с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее.

Основные результаты этих исследований в обобщенном виде представлены ниже в таблице 1, в которой указано несколько результативных показателей противосудорожного действия топирамата. Обращают на себя внимание близкие значения большинства показателей. Видно, что редукция ежемесячной частоты припадков к концу курса терапии колеблется на уровне 35-50%. Во всех этих исследованиях для оценки этого показателя использовались величины медианы частоты приступов в месяц. Однако при анализе влияния препарата на приступы с вторичной генерализацией можно отметить возрастание этого показателя до 76% в работе Reife R. et al. (1996) и даже до 90% в работе Ben-Menachem E. (1997).

Аналогично, если оценивать встречаемость респондеров при всех приступах, то эта величина в большинстве работ не превышает 47%. Напротив, доля респондеров среди больных с вторичной генерализацией приступов составляет от 47% в работе Privitera et al. (1996) до 67% в исследовании Faught E et al. (1997) и даже 80% в работе Ben-Menachem E. (1997). Иными словами, топирамат позволяет преодолеть явления резистентности у больных с парциальными припадками, но его противорезистентный эффект в наибольшей мере выражен у больных с вторичной генерализацией припадков.

Показатель «нетто-эффективности» свидетельствует о «чистом» эффекте топирамата при исключении так называемого плацебо-эффекта. В большинстве упомянутых исследований он составил от 31% (Reife R. et al., 1996) до 43% (Ben-Menachem E., 1997).

Число респондеров при использовании более жесткого критерия эффективности (редукция >75%) примерно в два раза меньше, чем при применении более распространенного критерия эффективности (редукция >50%), что вполне закономерно.

Из представленных данных можно сделать вывод об эффективности топирамата в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении больных эпилепсией с резистентностью к традиционным антиконвульсантам. Исходя из этого возникает вопрос об оптимальном уровне доз препарата у этой категории больных.

В таблице 3 представлены сводные данные из этих исследований по зависимости эффективности препарата от уровня применяемых доз.

Максимальная РП и наибольшая величина ДР на препарат наблюдается при суточной дозе препарата, начиная с 400 мг. Эти показатели принимают значения примерно 40-45%, и различия с плацебо достигают статистически значимого уровня практически у всех исследователей (p<0,01 и p<0,001). Существенно, что при дозе препарата в 200 мг/сут показатели РП и ДР не превышают 30-35%, при этом статистически значимые различия с плацебо отсутствуют. Отсюда следует, что терапевтически эффективная доза топирамата при лечении больных эпилепсией с парциальными припадками и резистентностью составляет не менее 400 мг в сутки. С другой стороны, дальнейшее увеличение дозы препарата не приводит к сколько-нибудь значимому повышению результативности терапии. Очевидно, что суточная доза в 400 мг при лечении этой категории больных в сочетании с другими антиконвульсантами является оптимальной.

Вместе с тем значение данных выводов о максимальной эффективности дозы не менее 400 мг в сутки не следует переоценивать. Так, Luef G. (2002), проанализировав литературные данные других авторов, пришел к выводу, что топирамат при лечении парциальных припадков, резистентных к терапии, начинает проявлять свою эффективность при сочетании с карбамазепином, если применяется в суточной дозе 200 мг. При этом медиана снижения частоты парциальных припадков без генерализации на топирамате по сравнению с плацебо составляла 44% vs. 20% (p<0,001), а для припадков с вторичной генерализацией - соответственно 50% vs. 1% (p<0,005). При анализе долей респондеров (>50% редукции припадков) соответствующие показатели для топирамата и плацебо составляли 45% и 20% для парциальных припадков и 50% и 34% для вторично генерализованных припадков. При использовании более жесткого показателя терапевтического эффекта (> 75% редукции припадков) соотношение респондеров составляло 24% и 8% для парциальных припадков и 36% и 17% для припадков с вторичной генерализацией. Соотношение больных с полной редукцией припадков было 6% и 2% для парциальных приступов и 14% и 6% для припадков с вторичной генерализацией. Полученные данные представляют большой интерес, т.к. карбамазепин является индуктором печеночных ферментов и, в конечном счете, снижает концентрацию топирамата в крови. Исходя из этого, автор подчеркивает, что в случае применения монотерапии топираматом его эффективная доза может быть меньше 200 и даже 100 мг в сутки.

Топирамат при лечении первично генерализованных припадков в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами

Выше указывалось, что для топирамата характерен многокомпонентный механизм действия, позволяющий предсказать его эффективность не только в отношении парциальных, но и генерализованных припадков. Более того, в клинических условиях у больных парциальной эпилепсией с вторично генерализованными припадками была установлена более высокая эффективность топирамата, чем у больных без генерализации припадков. В этой связи можно предположить, что препарат должен эффективно устранять не только вторично, но и первично генерализованные припадки, хотя существование их некоторыми авторами оспаривается (Binnie C.,1988).

Действительно, как было установлено в исследовании Ben-Menachem (1996), топирамат в качестве дополнительного средства к другим антиконвульсантам эффективно снижал частоту первично генерализованных тонико-клонических припадков. Средняя доза препарата составляла 584 мг в сутки. При этом через 3 месяца терапии у 79% больных удалось добиться не менее 50% редукции припадков, у 55% - не менее 75% и у 9%-100% редукции.

Другое исследование в данном направлении было выполнено Biton V. (1997) при изучении 16 больных эпилепсией с первично генерализованными припадками. Завершить испытание через 20 недель плацебо-контролируемого исследования полностью смогли 13 человек. 12 из них в условиях открытого исследования продолжали лечиться топираматом. Небольшое число наблюдений не позволяет сделать статистически верифицированных выводов об эффективности препарата при том или ином типе припадков. Тем не менее спустя 2 месяца открытого применения топирамата произошла редукция большинства типов припадков.

Таким образом, исходя из результатов этих двух предварительных исследований, можно считать, что топирамат в комбинации с другими антиконвульсантами оказывает эффект и при лечении первично генерализованных припадков. Не ясно, однако, при припадках какого типа он наиболее эффективен. Определенный ответ на этот вопрос дает исследование Montouris G. et al. (2000), в котором был проведен анализ более обширного материала больных (131 человек) с различными типами первично-генерализованных припадков.

Топирамат применялся в средней суточной дозе в 400 мг на фоне предшествующей терапии традиционными препаратами. Основные результаты этой работы представлены в таблице 5.

Топирамат был эффективен практически при всех типах первично генерализованных припадков, однако наибольшую эффективность он проявлял в отношении миоклонических и тонико-клонических припадков. При этом снижение величины медианы этих припадков за 3 месяца составляло около 60-70%, тогда как за 6 месяцев - около 70-80%. Несколько меньшим было влияние на абсансы и тонические припадки, хотя статистически значимых различий по сравнению с первыми двумя типами припадков выявлено не было.

Таким образом, можно считать, что топирамат в качестве дополнительного препарата эффективно снижает частоту и первично-генерализованных припадков, резистентных к предшествующей терапии. Это говорит о широком спектре антиэпилептического действия препарата.

Применение топирамата для лечения эпилепсии у детей представляет крупную самостоятельную проблему, которую не станем освещать здесь полностью. Отметим лишь, что препарат с успехом применяют для лечения таких трудно курабельных состояний, как синдром West и синдром Lennox-Gastaut (Glauser T., 1996, 1997). Доза препарата при этом должна достигать около 9 мг/кг веса в сутки. При этом следует учитывать, что концентрация препарата у детей примерно на 33% ниже по сравнению со взрослыми больными.

В работе Glauser T. (1997), выполненной на материале 18 больных эпилепсией детей, синдром Lennox-Gastaut был диагностирован у 8 больных. Топирамат в качестве дополнительного препарата приводил к снижению частоты припадков не менее чем на 50% у 6 из 8, т.е. у 75% больных. При этом в наибольшей степени редуцировались тонико-атонические, тонико-клонические припадки и атипичные абсансы.

Исследование Veggiotti P. et al. (2002) было выполнено на более крупной выборке детей, больных эпилепсией - 88, в возрасте от 2 до 16 лет. Препарат применялся в средней суточной дозе в 4,5 мг/кг/сутки на протяжении 8 месяцев. Общее число респондеров (более 50% редукции числа припадков) составило 43%. При этом у 7% больных припадки вообще отсутствовали. Авторы отмечают, что наиболее эффективным препарат был в плане устранения моторных парциальных припадков у больных с симптоматической эпилепсией.

В работах отечественных авторов также подтверждена эффективность препарата при лечении резистентных форм эпилепсии у детей и подростков. Так, Nikanorova M. et al. (2002) указывают, что редукция припадков не менее чем на 50% наблюдалась через 6 месяцев терапии у 56% больных, у 31% наблюдалась редукция не менее чем на 75% процентов и у 18% припадки полностью отсутствовали.

Petrukhin A. и Mukhin K. (2002) приводят следующие показатели эффективности препарата. Согласно их данным, препарат в качестве дополнительного средства оказывал не менее 50% редукции припадков у 45%, что примерно соответствует данным Veggiotti P. et al. (2002). Полный эффект наступал у 10% больных, а у 25% эффект отсутствовал. Причины подобных расхождений в оценках эффективности с другими авторами не ясны.

Побочные эффекты топирамата

В зависимости от времени появления нежелательных явлений все побочные эффекты при применении Топамакса принято подразделять на ранние (острые) и поздние (хронические). Ниже в таблице 6 представлены данные по ранним побочным эффектам на основании нескольких исследований (Privitera M. et al., 1996; Reife R.et al., 1995; Tassinari C. et al., 1996).

Наиболее часто на ранних этапах лечения появлялись головокружение, утомляемость, затруднения мышления, головная боль и спутанность сознания. Следует иметь в виду, что большинство побочных явлений спонтанно проходили по мере продолжения терапии.

Из побочных эффектов, возникающих на отдаленных этапах терапии, следует назвать снижение веса тела, что возникает примерно у 17% больных (Tassinari C. et al., 1996). Считается, что данный эффект имеет линейную зависимость от уровня дозы и чаще возникает при применении высоких доз. Так, в суточной дозе 200 мг снижение веса достигает около 1 кг, тогда как при дозе около 800 мг - 6 кг (Shorvon S., Stefan H. 1997). В дальнейшем, по мере продолжения приема топирамата снижение веса принимает характер плато.

Другой отдаленный побочный эффект включает нефролитиаз, который встречается примерно у 1-5% больных, принимающих топирамат (Shorvon S., Stefan H. 1997). Полагают, что образованию камней способствует повышение уровня pH мочи и снижение экскреции лимонной кислоты, что связывают со способностью препарата тормозить активность карбоангидразы. В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов кальция, в частности, ацетазоламида (Shorvon S., Stefan H. 1997).

Психотропные свойства топирамата

Эти свойства не подвергались пока систематическому изучению. Тем не менее, исходя из сложного и многокомпонентного механизма действия препарата, можно полагать, что у него существует особый спектр психотропной активности в виде «смешанного» седативно-активирующего психотропного эффекта, что отличает препарат как от антиконвульсантов-седатиков (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, тиагабин, габапентин и вигабатрин), так и от антиконвульсантов (ламотриджин) с активирующим спектром действия (Ketter T. et al., 1999).

Предварительные немногочисленные наблюдения показывают, что топирамат оказывает эффект при лечении как маниакальных, так и депрессивных фаз маниакально-депрессивного психоза (МДП) (Calabrese J. et al.,1998; Marcotte D.et al.,, 1998), что позволяет рассматривать его, как нормотимик. Вместе с тем, тропизм препарата как к мании, так и депрессии выгодно отличает его и от вальпроатов, и от карбамазепина. Последние, как известно, применяются преимущественно для длительной профилактической терапии маниакальных фаз МДП (Vieta E., 2002). Очевидно, что терапия топираматом должна способствовать профилактике депрессий у больных эпилепсией, хотя это нуждается в подтверждении в специальном исследовании.

Отчетливая эффективность препарата в плане устранения припадков различной структуры, в том числе и с генерализацией, позволяет предполагать его профилактическое действие в отношении развития мнестико-интеллектуального дефекта, поскольку к факторам риска дефекта относят частые генерализованные судорожные припадки (Aldenkampf A., 1997).

Особенности применения в практических условиях

Как следует из представленных выше данных, Топамакс представляет собой новый антиэпилептический препарат широкого спектра действия.

Препарат показан для детей и взрослых в качестве средства монотерапии, особенно при лечении больных с недавно выявленной эпилепсией. Вместе с тем препарат может с успехом использоваться и в качестве дополнительного средства у больных с парциальными припадками при резистентной эпилепсии с вторичной генерализацией и без таковой (Sander J., 1997).

Терапию препаратом в практических условиях следует начинать с суточной дозы в 25-50 мг. После этого необходимо плавно титровать дозу до клинически эффективной, в среднем повышая на 25-50 мг/сутки каждую неделю, доводя до 200 мг/сутки. Эту дозу можно принимать в два приема по 100 мг. При монотерапии минимальная терапевтически эффективная доза топирамата для большинства больных составляет 200 мг/сутки, хотя в отдельных случаях достаточно 100 и даже 50 мг/сутки (Luef G., 2002).

В случае сочетания Топамакса с другими антиконвульсантами, особенно такими как карбамазепин и фенитоин, эффективная доза топирамата составляет не менее 400 мг/сут.

В целом можно считать, что для большинства больных эпилепсией терапевтически эффективная доза лежит в диапазоне от 200 до 600 мг в сутки (Sander J., 1997). Максимально допустимая суточная доза препарата, которая может быть использована у некоторых больных, составляет не более 1600 мг/сут. (Sander J., 1997).

Таковы основные особенности действия препарата топирамат, который находит широкое применение при лечении различных форм эпилепсии. Очевидно, что имеются широкие перспективы по применению этого препарата в практике эпилептологии, особенно в плане предупреждения нарастания эпилептических изменений личности, что должно найти подтверждение в специальных длительных исследованиях.

Литература:

1. Abou-Khalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramat in the long-term management of refractory epilepsy // Epilepsia-2000- Vol.41(Suppl.1) - PS72-S76

2. Aldenkampf A. Effect of seizures and epileptiform discharges on cognitive function // Epilepsia - 1997 - Vol.38 (Suppl.1) - P.S52-S55.

3. Ben-Menachem E. Clinical efficacy of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: the European experience // Epilepsia - 1997 - V0l.38 (Suppl.1)- P.S28 - S30.

4. Ben-Menachem E. Preliminary results in primary generalized seizures [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy - 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology - P.7.

5. Bergey G. Overview of new antiepileptic drug therapy //Int. congress and symposium series/ C.J. Woolf Ed.- 2001-?248 - P.1-13.

6. Binnie C. Seizures, EEG discharges and cognition //Epilepsy, behaviour and cognitive functions /M. Trimble, E. Reynolds (Eds.) - 1988 - P.45 -66.

7. Biton V. Preliminary open-label experience with topiramate in primery generflized seizures // Epilepsia - Vol.38, (Suppl.1) - P.S42 - S44.

8. Brodie M. Do we need any more new antiepileptic drugs? // Epilepsy Research - 2001- Vol.45 - P.3-6.

9. Brown S., Wolf H.,Swinyard E. et al.The novel anticonvulsant topiramate enhances GABA-mediated chlorid flux // Epilepsia - 1993- Vol.34 (Suppl.2)- P.122-123.

10. Burcet-Darde J., Garcia-Ribas G., Gomez-Arguelles, J. Topiramat monotherapy and evaluation of plasma levels [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract- Hamburg, Germany,22-23 March 2002 - P.188.

11. Calabrese J., Shelton M., Keck P. et al. Topiramate in severe treatment-refractory mania [Abstract] // Proc. 151st Ann Meet American Psychiatric Association -1998 -P.121-122.

12. Chadwick D. An overview of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs // Epilepsia - 1997 - Vol.38 (Suppl.1) - P.S59-S62.

13. Coulter D.,Sombati S., DeLorenzo R. Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous bursting in cultured hippocampal neurons // Epilepsia - 1993- Vol.34 (Suppl.20 - P.123.

14. Cross JH et.al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy in children with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2001; 42(2): 87

15. Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al. Plasma pharmacokinetics of topiramate, a new anticonvulsant in humans [Abstract] // Epilepsia -1988- Vol.29 - P.662.

16. Faught E. Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience -// Epilepsia - 1997 - V0l.38 (Suppl.1)- P.S24 - S27.

17. French J. Clinical efficacy of new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy: experience in the United States with three novel drugs // Epilepsia - 1996 -Vol.37 (Suppl.) - P.S23-S26.

18. Gislon L.,Curtin C., Kramer L. et al. The steady-state (SS) pharmacokinetics of phenitoin (Dilantin) and of topiramate (Topamax) in epileptic patients on monotherapy and during combination therapy [Abstract] // Epilepsia- 1994 - Vol.35 (Suppl.8) - P.54.

19. Glauser T. Experience in pediatric epilepsy and Lennox-Gastaut syndrome [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy - 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology - P.8.

20. Glauser T. Preliminary observations on topiramate in pediatric epilepsies // Epilepsia - 1997 - Vol.38 (Suppl.1) - P.S37-41.

21. Holmes G. Advances in disease modification: protecting the immature brain from neuronal insults [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 22-23 march 2002 - Programme and abstract book - P.50.

22. Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders // Neurology- 1999-Vol. 53 (Suppl.2) - P. S53-S67.

23. Levy R., Bishop F.,Streeter A. et al. Explanation and prediction of drug interaction with topiramate using CYP450 inhibition spectrum [Abstract] // Epilepsia - 1995 - Vol.36 (Suppl.4) - P.47.

24. Luef G. Clinical trials versus clinical experience: defining «best» dosages of antiepileptic drugs [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 22-23 march 2002 - Programme and abstract book - P.46.

25. Marcotte D., Gullick E., van Kammen D. Use of topiramate, a new antiepileptic drug, as a mood stabilizer [Abstract] // Proc. 37th Ann Meet American College Neuropsychopharmacology -1998 - P.116.

26. Maryanoff B., Margul B. Topiramate //Drugs Future- 1989-Vol.14- P.324.

27. Meldrum B. Mechanisms of action of newer antiepileptic drugs [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy - 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology - P.2.

28. Montouris G., Biton V.,Rosenfeld W. et al. Nonfocal generalized tonic-clonic seizures: response during long-term topiramate treatment // Epilepsia - 2000- Vol.41,(Suppl.1) - P.S77-S81.

29. Nayak P., Gislon L., Curtin C. et al. Estimation of the absolute bioavailability of topiramate in humans without intravenous date [Abstract] // J. Clinical. Pharmacology - 1994 - Vol.34- P.1029.

30. Nikanorova M., Belousova E., Dorofeeva M. et al. Topiramate efficacy and tolerability in children with intractable partial epilepsies [Abstract] // // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract- Hamburg, Germany, 22-23 March 2002 - P. 214.

31. Petrukhin A. & Mukhin K. Topamax (topiramate) in childhood epilepsy: efficacy and tolerability (the pilot stydy) [Abstract] // // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract- Hamburg, Germany, 22-23 March 2002 - P. 217.

32. Privitera M.,Finchman R., Penry J. et al. Topiramate placebo-controlled dose ranging trial in refractory partial epil