Врачи многих специальностей убеждены в том, что применение гормональных препаратов детьми и подростками чаще вредит, нежели приносит пользу их формирующемуся организму.

Однако существенную долю в патологии становления репродуктивной системы у девочек младше 8 лет составляют преждевременное половое созревание, гипотиреоз и врожденная гиперплазия коры надпочечников. Среди гинекологических заболеваний периода полового созревания преобладают нарушения менструального цикла. В последние годы возросло число обращений к детскому гинекологу по поводу задержки полового развития, гипоменструального синдрома (редких менструаций или аменореи), сохраняется высокая частота ювенильных маточных кровотечений. Более того, почти каждая третья современная девушка страдает гирсутизмом и таким проявлением гиперандрогении, как повышенная сальность кожи и юношеские угри. В последние годы возросла частота выявления эндометриоза гениталий, функциональных кист яичников и синдрома формирующихся поликистозных яичников.

В терапии отмеченных заболеваний патогенетически оправданная роль принадлежит гормональным препаратам и лекарственным соединениям антигормонального действия.

В соответствии с основными классами гормональных соединений, применяемых детскими гинекологами, современная фармакопея предлагает аналоги пептидных гормонов гипоталамуса, гонадотропные гипофизарные гормоны и множество препаратов, содержащих женские половые стероиды.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в настоящее время представляют собой наиболее эффективные лекарственные препараты для лечения как истинного, так и полной формы ложного преждевременного полового созревания (ППР).

Аналоги ГнРГ у больных с ППР могут использоваться в виде диагностической пробы, но основным показанием к их применению является торможение импульсной секреции гонадотропных гормонов. Синтетические аналоги ГнРГ, обладающие более высоким сродством с рецепторами ГнРГ, оказались более устойчивыми к разрушению рецепторных пептидаз, чем их эндогенный прототип. Такое свойство обеспечило увеличение продолжительности соединения гонадотропин-рилизинг гормона с его рецептором, благодаря чему препараты получили второе название — агонисты.

Из представленных на российском фармацевтическом рынке аналогов ГнРГ для лечения ППР применяются диферелин, декапептил, бусерелин и золадекс.

Однократное введение аналога ГнРГ вызывает выраженную активацию секреторной деятельности гонадотрофов, проявляющуюся в мощном выбросе гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), что используется при проведении пробы с ГнРГ.

Повторные введения синтетического аналога-агониста ГнРГ или применение его в депо-форме вследствие достаточно крепкой связи ГнРГ и рецептора приводят к быстрой потере чувствительности клеток к стимулам, то есть к их десенсетизации. Спустя неделю после начала лечения заметно снижается продукция гонадотропинов, что в конечном итоге ведет к снижению активности яичников, падению уровня половых стероидов и регрессу вторичных половых признаков. Не менее ценным свойством аналогов-агонистов ГнРГ является торможение линейного роста при достоверном уменьшении темпов созревания костной системы.

Пролонгированные препараты после введения действуют в течение 28 суток, так как активное вещество заключено в капсулы и высвобождается постепенно изо дня в день в дозе, достаточной для поддержания десенсетизации гипофиза. Синтетические аналоги ГнРГ эффективны и при ежедневном введении путем инъекций либо при интраназальном распылении. На этом принципе основано применение диферелина и декапептила-дейли (подкожные инъекции) или бусерелина (интраназальный строго дозированный спрей).

Следует подчеркнуть высокую эффективность применения аналогов ГнРГ не только у девочек с ППР, но и у девушек с наружным и внутренним генитальным эндометриозом.

Внедрение агонистов ГнРГ в практику позволило существенно ограничить применение таких препаратов, как даназол и его аналоги и неместран (гестринон). Эти препараты обладают выраженным антиэстрогенным действием. Даназол оказывает антиэстрогенное действие и блокирует выделение гонадотропинов, являясь производным 17-a-этинилтестостерона. Гестринон относится к производным 19-нортестостерона. Такое происхождение препаратов часто обусловливает развитие серьезных побочных эффектов за счет андрогенного и анаболического эффектов (гирсутизм, себорея, акне, прибавка в массе тела, тошнота, гепатоцеллюлярные нарушения).

Среди препаратов, блокирующих функциональную активность репродуктивной системы, детский гинеколог чаще всего назначает комбинированные оральные контрацептивы.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) получили свое название благодаря включению в каждую таблетку, принимаемую перорально, прогестагенного и эстрогенного компонентов. Прогестагенным компонентом обусловлен основной эффект препарата, заключающийся в блокаде выделения гонадотропных гормонов. Добавление эстрогенов позволяет ускорить восстановление эндометрия, уменьшить величину и продолжительность кровопотери, усилить блокаду овуляции, устранить дефицит эндогенного эстрадиола, ослабить андрогенные свойства прогестагенов.

В настоящее время в мире насчитывается около 500 различных КОК. Для удобства определения свойств препаратов комбинированные оральные контрацептивы классифицируются по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего в каждую таблетку этинилэстрадиола (ЕЕ) и по составу. Различные классификационные признаки появились как результат длительной, почти полувековой истории создания КОК.

С учетом прогестагенного компонента КОК для удобства подразделяют по поколениям, хронометрируя их с момента первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения были синтезированы прогестагены первого поколения (норэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вещества прогестагенной природы обладали заметными андрогенными свойствами.

Обнаружив, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон, ученые к 1970 году наладили его синтез, а затем и синтез таких С-19-норстероидов, как норгестрел и левоноргестрел. Причем прогестероновая активность левоноргестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-е годы дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство с рецепторами андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподобными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством с рецепторами прогестерона обладает гестоден, несколько меньшим — дезогестрел. Но у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестрела) более низкое сродство с рецепторами андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, то есть предпочтение во взаимодействии с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат в организме достаточно быстро превращается в левоноргестрел и его дериваты, приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестериново-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

В России зарегистрированы фармакологические препараты, в состав которых включены дезогестрел (марвелон, мерсилон, регулон и новинет), гестоден (фемоден и логест) и норгестимат (силест). В настоящее время регистрируется КОК, содержащий диеногест.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки все КОК подразделяются на высокодозные, низкодозные и микродозные. К высокодозным относятся препараты, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (нон-овлон, овидон). В последние годы применение препаратов ограничено из-за выраженных побочных проявлений и риска тромботических осложнений. Как правило, они назначаются для остановки ювенильного маточного кровотечения или при необходимости применения аварийной контрацепции после незащищенного сексуального акта.

В состав низкодозных КОК включен ЕЕ в дозе 30 (марвелон, регулон, фемоден, ригевидон, минизистон, микрогинон, минулет, лофеменал, трирегол) или 35 мкг (силест, демулен, норквест, диане-35, норетин).

Микродозные комбинированные оральные контрацептивы содержат биологически минимально допустимое количество ЕЕ, равное 20 мкг (мерсилон, логест, новинет). Подобное снижение дозы ЕЕ стало возможным только с изобретением прогестагенов третьего поколения. Высокая способность прогестагенов третьего поколения избирательно блокировать только прогестероновые рецепторы (высокая селективность) и тем самым оставлять незанятыми эстрогеновые рецепторы обусловила улучшение эстрогенных эффектов ЕЕ на органы-мишени. Преимущества микродозных КОК заключаются в снижении риска эстрогенозависимых побочных эффектов (тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, головные боли), отсутствии клинически значимого влияния на свертываемость крови. Меньшая доза эстрогенов, например 10 мкг, нарушает процессы синтеза белковых рецепторов в эстрогенозависимых органах и тканях, в частности в матке, коже, костной системе.

Монофазные и многофазные препараты — плод изысканий, направленных на уменьшение побочных эффектов комбинации эстрогенов и прогестагенов в таблетках.

Монофазные КОК первых двух поколений содержали дозу прогестагенного компонента, достаточную для блокады овуляции, но вызывали нежелательные побочные реакции. Попытка улучшить переносимость (комплаентность) КОК привела к изобретению двухфазных (антеовин) и трехфазных (триквилар, трирегол, тризистон, триновум, триноринил и пр.) комбинированных оральных контрацептивов. Снижение дозы левоноргестрела в первой (50 мкг) и второй (75 мкг) фазах приема трехфазных препаратов уменьшило частоту побочных реакций, но привело к некоторому ослаблению блокады развития зреющих фолликулов. Уровень эстрадиола в плазме крови при использовании трехфазных КОК был выше, количество мелких (до 10 мм в диаметре) фолликулов меньше, а крупных (10–20 мм в диаметре) — больше, чем при применении монофазных препаратов, в первую очередь содержащих прогестагены третьего поколения. Более того, фолликулярные кисты в одном или обоих яичниках диаметром 21-60 мм обнаруживались при использовании трехфазных препаратов в 11-13%, а монофазных — в 0-6% случаев.

В настоящее время в аптеках России появился трехфазный препарат три-мерси, который обладает выраженным антиандрогенным действием, оказавшимся сильнее, чем у монофазных препаратов, содержащих дезогестрел. Сравнимым антиандрогенным эффектом обладает препарат диане-35, в состав которого входят 35 мкг ЕЕ и ципротерона ацетат. Следует отметить, однако, что диане-35 оказался наиболее удачным препаратом для лечения гирсутизма, обусловленного повышенной чувствительностью волосяных фолликулов и андрогенных рецепторов к дегидротестостерону и дегидроэпиандростерону. В меньшей степени его применение оправдано у больных с ЛГ-зависимыми гиперандрогенными состояниями и поликистозным изменением яичников. В подобных ситуациях несомненное преимущество имеют КОК, содержащие прогестагены третьего поколения. Применение подобных КОК способствует уменьшению секреции ЛГ, что нормализует соотношение гонадотропинов и приостанавливает развитие тека-клеток яичников. Помимо этого, входящий в состав КОК этинилэстрадиол способствует активации продукции гепатоцитами белков, связывающих половые стероиды. Высвобождающий половые гормоны связывающий глобулин вызывает уменьшение концентрации и биологически активного свободного тестостерона, тем самым предотвращая его действие на органы-мишени. Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца после приема КОК последнего поколения.

Помимо гиперандрогении показаниями к назначению КОК в лечебных целях являются ювенильные маточные кровотечения, болезненные менструации (дисменорея) и эндометриоз половых органов.

Особенностью организма подростков являются, как правило, умеренная эстрогенная насыщенность, высокая чувствительность рецепторного аппарата органов-мишеней и относительный дефицит прогестерона. Поэтому в этом возрасте более обосновано назначение в лечебных целях КОК с низким содержанием эстрадиола и выраженными гестагенными свойствами.

У подростков, принимающих КОК, регулируется ритм менструаций, ослабляются или исчезают проявления предменструального синдрома и дисменореи, прекращаются овуляторные боли, уменьшается объем менструальной кровопотери.

В публикациях 90-х годов (первые статьи на эту тему появились в начале 20-х) указывается, что ограничениями назначения комбинированных оральных контрацептивов для подростков являются неустановившийся ритм менструаций в течение 2 лет, начиная с менархе, низкий рост (менее 150 см), избыточная масса тела, органические поражения сердечно-сосудистой системы, печени, почек и системы гемостаза.

Бытует мнение, что назначение КОК в этот период жизни девочки может приводить к длительному, иногда необратимому торможению секреторной активности гипоталамуса и гипофиза.

Необоснованность подобного мнения можно считать доказанной, так как нерегулярные менструации не могут служить противопоказанием к приему гормональных препаратов. Напротив, назначение современных комбинированных оральных контрацептивов обеспечивает контроль длительности цикла и профилактику возникновения ювенильных маточных кровотечений.

Прием КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, может способствовать сокращению проблем с молочными железами. В настоящее время научно обоснована гипотеза об отсутствии значимого увеличения риска развития рака молочной железы на фоне приема и после отмены КОК. Многие юные женщины, принимавшие марвелон и фемоден, отметили желанное улучшение формы и увеличение размеров молочных желез.

Низкий рост также не является противопоказанием для назначения КОК. Утверждение, что прием эстрогенов в составе КОК обусловливает ускорение полового созревания и закрытие зон роста костей, не имеет никакого основания. Во-первых, удлинение трубчатых костей после «скачка роста», предшествующего менархе, практически прекращается. Во-вторых, биологический возраст у начавших менструировать девушек ростом ниже 150 см, как правило, совпадает с паспортным. И, в-третьих, заменяющая эндогенные эстрогены малая доза ЕЕ, экзогенно вводимая в составе КОК, биологически может оказаться более приемлемой для стимуляции остеокластов и роста костей.

Избыточная масса тела не должна служить причиной отказа от назначения современных КОК в лечебных целях, а также у девушек с диэнцефальным синдромом. Оказалось, что микродозные контрацептивы, содержащие прогестагены третьего поколения, практически не влияют на массу тела.

Если говорить о повреждающем воздействии гормональной контрацепции на гипоталамо-гипофизарное звено репродуктивной системы, в качестве контраргумента можно привести результаты исследования Ф. Т. Шмидта (1993). Автор доказал отсутствие разницы в частоте выявления синдрома торможения, или так называемой постпильной аменореи, у подростков, принимавших и не принимавших комбинированные оральные контрацептивы. В процессе приема КОК в яичниках продолжаются физиологические процессы созревания фолликулов до стадии малых и больших зреющих. На фоне приема КОК часть зреющих фолликулов атрезируется, но часть, причем, как правило, наиболее генетически полноценных, сохраняется до момента отмены препарата.

Сбалансированное соотношение эстрогенов и гестагенов в вышеперечисленных препаратах способствует устранению различных вегетативных проявлений, сопутствующих развитию нарушений становления репродуктивной системы. Так, например, по данным ЭЭГ, у девушек с дисменореей и ювенильными маточными кровотечениями уже через 3 месяца от начала приема КОК четко прослеживалась тенденция к восстановлению соотношения корково-подкорковых структур и активности синхронизирующих и десинхронизирующих влияний ствола на разных уровнях головного мозга. Важно отметить выраженную положительную динамику ЭЭГ у девушек, имеющих признаки вовлечения в патологический процесс эмоциогенных зон мозга. У больных с преобладанием ваготонического тонуса вегетативной нервной системы применение КОК способствовало купированию изнуряющих симптомов раздражения парасимпатического вегетативного звена ЦНС.

Описывая преимущества КОК, применяемых в лечебных и контрацептивных целях у подростков, следует отметить четко очерченную группу противопоказаний к их назначению. Использование КОК противопоказано беременным (во избежание риска развития врожденных пороков ЦНС у плода или самопроизвольного выкидыша) и кормящим грудью юным женщинам в сроки до 6 недель после родов. Противопоказанием является наличие любой тяжелой соматической патологии в стадии суб- и декомпенсации, сахарного диабета с выраженными сосудистыми осложнениями, мигрени с очаговой неврологической симптоматикой, острого вирусного гепатита, заболеваний клапанов сердца с осложненным течением. Противопоказаниями к приему КОК служат также тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсированный цирроз и опухоли печени, инфаркт, инсульт (как в настоящее время, так и в анамнезе), длительная иммобилизация после хирургических операций.

Альтернативой КОК могут служить препараты, содержащие только прогестагенный компонент. Среди них наиболее часто назначаются прогестерон в виде масляных инъекций 1%-ного и 2,5%-ного раствора, норэтистерон (норколут, примолют-нор), медроксипрогестерона ацетат (провера) и дидрогестерон (дюфастон). Последний заслуживает особого в�