Эндокринное старение женщины и проблема сердечно-сосудистой патологии.

В.И. Волков, А.С. Исаева.

ГУ "Институт терапии им. Л.Т. Малой" АМН Украины, г. Харьков.

Проблема сердечно-сосудистой патологии у женщин приобретает все более острое значение в последние годы, что обусловлено увеличением продолжительности жизни и возрастанием социальной роли женщины. Так, в развитых странах более 1/3 жизни женщины приходится на период постменопаузы. Следует отметить, что именно этот временной интервал также соответствует наиболее социально активному периоду жизни женщины. В то же время современные тенденции снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности более характерны для мужской популяции. Так, в 2006 г. сердечно-сосудистая смертность в Европе у мужчин составила 43 %, а у женщин 55 % [22]. Более того, международные эксперты признают недостаточное внимание к проблеме патологии сердечно-сосудистой системы у женщин [5, 54]. Так, в настоящий момент, в литературе имеются убедительные данные о том, что ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевание, являющееся основной причиной сердечно-сосудистой смертности, недостаточно диагностируема у женщин [41, 42]. Также женщины с уже установленным диагнозом, как правило, не получают адекватного медикаментозного лечения, должной хирургической помощи и недостаточно осведомлены о серьезности прогноза заболевания [42]. G. Mikhail в своей статье, основанной на анализе результатов нескольких эпидемиологических исследований, утверждает, что проблема ИБС у женщин недостаточно изучена [35]. Это утверждение можно расширить и сказать, что проблема заболевания сердца у женщин в зависимости от состояния гормонального статуса недостаточно изучена.

Изучение сердечно-сосудистой патологии у женщин невозможно без учета циклических и возрастных изменений эндокринной системы. Одной из актуальных задач в данном контексте является понимание изменений сердечно-сосудистой системы на фоне эндокринного старения женщины. Под эндокринным старением понимают прогрессивное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови и сопутствующее ему снижение уровня эстрадиола. Это состояние является ведущим признаком перименопаузы, впервые было описано B. Sherman и S. Korenman в 1975 г. [63, 64]. Данный процесс заканчивается прекращением гормонпродуцирующей функции яичников, уровень ФСГ устанавливается на постоянно высоком уровне (выше 30 МЕ/л), образование эстрогенов значительно снижается, и эстрон становится основным эстрогеном в организме женщины. Ценность данного метода определения перименопаузы была подтверждена неоднократными популяционными исследованиями. В когортном исследовании SWAN была показана эффективность определения ФСГ и Е2 для оценки эндокринного старения независимо от расы, курения, социального положения женщины [25, 60]. В отечественной литературе данное состояние часто называют дефицитом эстрогенов. Следует отметить, что ускоренному эндокринному старению способствуют такие факторы, как голодание, хронический стресс, курение (10–15 сигарет в день), неправильный прием гормональных контрацептивов, многоплодная беременность в анамнезе, частое прерывание беременности, проживание над уровнем моря выше 3500 м [36]. Отдельного внимания заслуживает такое состояние, как хирургическая менопауза, при которой эндокринная перестройка происходит в более быстрые сроки и часто сопровождается более быстрыми и выраженными нарушениями соматического здоровья. Доказано, что хирургическая менопауза ассоциирована с большим риском развития ИБС, чем естественное старение женщины. Например, в проспективном исследовании, проведенном G. Colditz и соавторами, включившем 121 700 женщин, было показано, что естественная менопауза при отсутствии анамнеза курения не является независимым фактором риска развития ИБС. Авторы показали, что исключительно хирургическая менопауза без заместительной гормональной терапии способствует развитию ИБС [13]. Исследование NHANES (National Health and Examination Survey) косвенно подтверждает эти выводы, показывая, что при естественной менопаузе, протекающей без осложнений, возраст не являлся достоверным предиктором коронарной смерти [21].

Целью настоящего обзора является анализ возможных изменений сердечно-сосудистой системы на фоне эндокринного старения организма женщины.

Для понимания возможных изменений следует кратко остановиться на физиологических эффектах, оказываемых половыми гормонами на сердечно-сосудистую систему женщины, а также на рецепторах к половым гормонам и их распределении в сердце и сосудах.

Влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему

Эффекты эстрогенов реализуются через специфические рецепторы к ним. Выделяют два типа рецепторов: a- и b-рецепторы [68]. Оба типа относятся к семейству рецепторов к половым гормонам и при отсутствии гормонов связаны с белками теплового шока. У человека b-рецепторы к эстрогену обнаружены в миокарде, гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. При связывании с гормоном происходят конформационные изменения структуры рецептора, и модифицированный рецептор проявляет высокое сродство к специфическим отрезкам ДНК, связывается с ними, вызывая продукцию необходимых белков [24, 69, 75]. Данный механизм называют геном-опосредованным, выделяют также не связанные с геномом эффекты эстрогенов [65].

Биологические эффекты эстрадиола, связанные с гладкомышечными клетками сосудов

Эстрадиол влияет на большое количество функций гладкомышечных клеток сосудов, включая их сократимость и пролиферацию [30, 49]. Эстрадиол может влиять на гладкомышечные клетки сосудов как прямо, так и опосредовано – через систему выработки NO. Гормон снижает сократимость гладкомышечных клеток, влияя на кальциевые каналы L и Т типа. Показано также, что эстрадиол снижает ответ гладкомышечных клеток на ангиотензин II и норадреналин. Снижение сократимости гладкомышечных клеток под влиянием эстрадиола частично связано также с активацией калиевых каналов. Показана способность эстрогенов вызывать дилатацию сосудов при отсутствии эндотелия, что подтверждает наличие у эстрогенов эндотелийнезависимого влияния на сосудистую стенку [38, 48, 55, 66, 67]. Опосредованные эффекты эстрадиола связаны с повышением продукции NO.

Биологические эффекты эстрадиола, связанные с эндотелием сосудов

Неоднократно была показана способность эстрадиола повышать продукцию NO [45, 72]. Физиологические концентрации эстрадиола усиливают ацетилхолинзависимую вазодилатацию артерии предплечья и венечных сосудов у женщин в пери- и постменопаузальный период. У женщин с гиперхолестеринемией в период постменопаузы добавление эстрогенов повышает эндотелийзависимую вазодилатацию мозговых артерий, уменьшает толщину сосудистой стенки [78]. Возможно, что эстрадиол также усиливает регенерацию эндотелиальных клеток и влияет на ангиогенез. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что эстрадиол усиливает неоваскуляризацию путем повышения миграции, пролиферации и дифференциации эндотелиальных клеток сосудов. Эстрадиол также может стимулировать продукцию фактора роста фибробластов, сосудистого фактора роста, фактора некроза опухоли b. В исследовании, проведенном у женщин в период постменопаузы, показано, что 17-b-эстрадиол уменьшал ишемию миокарда, индуцированную физической нагрузкой. Также выявлено, что внутривенное введение эстрадиола прекращает вазоконстрикцию, вызванную ацетилхолином [14]. Данный эффект был выявлен только у женщин и не проявлялся у мужчин.

Биологические эффекты эстрадиола, связанные с прямым действием на миокард

Существование рецепторов к эстрогенам в миокарде доказано неоднократно, но их биологическая роль до настоящего момента полностью не установлена [18, 34, 45, 61]. Известно, что эстрогены обладают влиянием на проводящую систему сердца подобно антагонистам кальция (группа верапамила) [29, 72, 77]. Также известна способность эстрогенов замедлять апоптоз кардиомиоцитов, оказывать противовоспалительное действие и регулировать функцию митохондрий [15, 74]. Данные эффекты более подробно будут рассмотрены далее.

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

Прогестерон, как и эстрадиол, действует через связывание со специфическими рецепторами к прогестерону, которые существуют в двух формах: А и В. Эти формы по-разному активируют экспрессию генов в зависимости от типа ткани, в которой они расположены, и субстрата. При этом рецепторы А могут подавлять эффекты рецепторов В. Таким образом, изменение соотношения рецепторов А и В может вести к различным биологическим эффектам прогестерона. У женщин соотношение рецепторов А и В меняется в зависимости от фазы менструального цикла. В сердечно-сосудистой системе количество рецепторов к прогестерону модулируется эстрогеном. В связи с чем эффекты прогестерона не целесообразно изучать изолированно, вне комбинации с эффектами эстрогенов. Известно, что прогестерон способен подавлять вызванную эстрадиолом эндотелийзависимую вазодилатацию [12, 25, 76].

Учитывая множество биологических эффектов у каждого из описанных половых гормонов, существование нескольких подтипов рецепторов к ним, сложные, не всегда агонистические взаимоотношения между гормонами, можно сказать, что изучения исключительно уровня половых гормонов плазмы недостаточно для понимания эффектов половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Помимо прямых эффектов половых гормонов на сердечно-сосудистую систему женщины, существует также целый ряд особенностей женского сердца, которые также необходимо учитывать для понимания возможных патологических изменений в сердечно-сосудистой системе. У взрослых женщин по сравнению с мужчинами камеры сердца имеют меньшие размеры и масса левого желудочка также на 10 % меньше. Соответственно меньшим массе и поверхности тела у женщин венечные артерии более мелкие, чем у мужчин [7]. Этот факт следует оценивать при атеросклеротическом поражении венечных артерий. Так, возможно критическим для женщин является меньшее, чем 75 %, поражение сосуда. Также следует отметить более высокую частоту сокращений сердца в покое у женщин по сравнению с мужчинами.

Патология сердечно-сосудистой системы на фоне эндокринного старения женщины проявляется манифестацией или прогрессированием ИБС [1, 2], развитием дисгормональной кардиомиопатии, усугублением течения гипертонической болезни или любой предшествующей сердечно-сосудистой патологии. Не следует забывать также о сопутствующих эндокринному старению изменениях в нервной системе, которые очень часто проявляются также в кардиальных жалобах.

Ишемическая болезнь сердца и эндокринное старение женщины

Следует отметить, что ИБС, как правило, относят к поздним проявлениям поражения сердечно-сосудистой системы при дефиците эстрогенов [3, 23]. Неоднократными были попытки найти связь между концентрацией эстрогенов плазмы и риском развития ИБС. Данные этих исследований противоречивы, что обусловлено использованием несопоставимых в количественном и возрастном соотношении групп. В исследовании [5] концентрация половых гормонов плазмы не являлась предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС. Не выявлено различий в исходной концентрации половых гормонов у женщин с патологией сердечно-сосудистой системы и без патологии. Также не показано значимых отклонений концентрации половых гормонов при наличии определенных факторов риска. Отличий в уровнях эстрогена не выявлено также в исследовании J. Cauley и соавторов, в котором оценивали уровень половых гормонов у женщин, поступивших для катетеризации сердца в связи с сердечной недостаточностью [11]. В то же время результаты исследований, показывающих отсутствие связи между уровнем половых гормонов и риском развития ИБС, противоречат гипотезе снижения риска ИБС на фоне экзогенного введения эстрогенов в период перименопаузы. Основанием для данного положения являются результаты популяционных исследований, неоднократно показавшие, что женщины, длительно принимавшие гормонозаместительную терапию, были меньше подвержены риску сердечно-сосудистых событий. Следует отметить, что в популяционных исследованиях гормоны получали, как правило, молодые, здоровые женщины и начинали прием в период пременопаузы. По всей видимости, простое однократное определение концентрации гормонов в плазме является недостаточным для понимания эндокринного статуса женщины. Возможно, развитие патологии связано также со снижением чувствительности рецепторов к эстрогенам. Поэтому у женщин с одинаковым уровнем половых гормонов степень их влияния на сердечно-сосудистую систему может быть различна. У здоровых женщин доказано снижение количества рецепторов к эстрадиолу в период пременопаузы [10]. Так, обнаружено снижение количества a-рецепторов к эстрогену у женщин в период постменопаузы [28]. Именно с a-рецепторами к эстрогенам связывают антиатеросклеротический эффект [46, 47]. У женщин, имеющих подтвержденное атеросклеротическое поражение венечных артерий, выявлено снижение уровня рецепторов к эстрогенам в венечных артериях, пораженных атеросклерозом [32]. При этом не установлено, что является первичным: снижение количества рецепторов к эстрогенам или развитие атеросклеротического поражения. Уменьшению количества рецепторов к эстрогенам могут способствовать и исключительно гемодинамические причины. Например, показано возрастание по сравнению с контролем количества рецепторов a- и b-типа у пациенток с признаками аортального стеноза. Авторы сделали вывод о развитии феномена up-регуляции эстрогеновых рецепторов при перегрузке давлением [50].

Особого внимания заслуживает обсуждение роли эстрогенов в зависимости от стадии развития атеросклеротического процесса. Так, антиатерогенные эффекты эстрадиола связывают с ингибированием пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. В экспериментах in vitro доказаны различные эффекты эстрогенов в зависимости от стадии развития атеросклеротического поражения. Если на начальных этапах избыточная стимуляция эстрогенами ингибирует привлечение макрофагов и повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, то при сформированной атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов могут иметь совершенно иное значение. Например, повышение апоптоза под влиянием эстрогенов в уже сформированной бляшке может снижать ее стабильность [62]. Показана способность эстрогенов повышать активность матриксной металлопротеиназы (ММП), в частности ММП-9. Если для интактной венечной артерии это не имеет критического значения, то в пораженных атеросклерозом венечных артериях такое усиление активности ММП-9 может способствовать разрыву бляшки. В экспериментах на животных выявлена способность эстрогенов (эстриола) снижать реактивность венечных артерий [39]. Выявлено, что эстриол, метаболит 17-b-эстрадиола, обладает коронаропротекторным эффектом у млекопитающих, перенесших хирургическую менопаузу [38]. Эти экспериментальные данные подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение гормонозаместительной терапии на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало течение заболевания. В то же время, подтверждают показанную в популяционных исследованиях позитивную роль эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от противоатеросклеротического до атеросклеротического в зависимости от длительности эстрогендефицитного состояния [6, 56]. В исследованиях на животных показано, что имеет значение именно длительность эстрогендефицитного состояния. Так, у обезьян противоатеросклеротическое действие эстрогенов снижалось по мере удлинения периода нахождения в эстрогендефицитном состоянии. Это положение подтверждается результатами клинических исследований WISE, HERS, WHI, которые не показали снижения риска сердечно-сосудистых событий на фоне приема гормонзаместительной терапии [59]. Следует отметить, что в данные исследования включали женщин старших возрастных групп, часто через достаточно большой промежуток времени от начала менопаузы. Таким образом, пациентки уже могли иметь выраженное атеросклеротическое поражение, и назначение эстрогенов в данном случае могло иметь не защитный, а обратный эффект.

Важной особенностью течения ИБС у женщин является более частое поражение мелких сосудов, а не магистральных венечных артерий. Так, по результатам исследования WISE, у более 60 % женщин не выявлено значимого изменения в венечных артериях при проведении коронарографии [52, 58]. По данным J. Кaski, приблизительно у 30 % женщин при проведении коронарографии при наличии типичной ангинозной боли выявляются интактные венечные артерии [27]. В исследовании CASS (Coronary Artery Surgery Study) у 50 % женщин отсутствовало значимое поражение венечных артерий [17]. Тем не менее, эти женщины имели специфическое ограничение физической активности и в дальнейшем высокий уровень осложнений ИБС. Клинические проявления ИБС у этих женщин, по всей видимости, связаны именно с поражением мелких сосудов и развитием микрососудистой ишемии. Исходя из приведенных выше данных о влиянии эстрогенов на сосудистую стенку, а также результатов экспериментов, проведенных на животных, можно предположить, что эстрогендефицитное состояние способствует, прежде всего, развитию дисфункции мелких сосудов [4]. В исследовании [51] у молодых женщин с дефицитом эстрогенов (Е2) выявлено снижение локального кровотока без поражения крупных венечных артерий. Данные обсервационных исследований также подтверждают, что коронарный синдром Х более характерен для женщин, чем для мужчин. При этом большая часть женщин с установленным коронарным синдромом Х, находилась в периоде пери- и постменопаузы. По данным А. Zeiher и J. Kaski, подобное состояние часто протекает на фоне выявленной системной эндотелиальной дисфункции [27, 78]. Такая системная эндотелиальная дисфункция характерна также для здоровых женщин в период перименопаузы и устраняется введением экзогенных эстрогенов. Показано также вазодилатирующее действие эстрогенов при их экзогенном введении, оно развивается через несколько минут, устраняет симптомы эндотелиальной дисфункции и не связано с эффектами эстрогенов на геном.

Дисгормональная кардиомиопатия и эндокринное старение женщины

Как было сказано ранее, помимо ИБС, одной из частых патологий сердечно-сосудистой системы женщины при развитии абсолютного или относительного дефицита эстрогенов является дисгормональная кардиомиопатия. Данный термин чаще встречается в отечественной литературе. Под дисгормональной кардиомиопатией понимают состояние, развивающееся на фоне дефицита половых гормонов и характеризующееся поражением миокарда невоспалительного характера, в основе которого лежит нарушение метаболизма в сердечной мышце, проявляющееся нарушением механической или электрофизиологической ее функции [33]. Данное состояние отличается более благоприятным прогнозом для жизни, тем не менее, более тяжело переживается субъективно и требует иной медицинской тактики, чем ИБС. До настоящего момента четких диагностических критериев не было предложено и диагноз, как правило, основывался на характеристике болевого синдрома. Более широкое внедрение коронарографии и нагрузочных тестов поставило под сомнение такой подход. Во-первых, как было сказано ранее, для женщин характерно частое несоответствие данных, полученных при коронарографии, данным нагрузочных тестов. Во вторых, у женщин с доказанным атеросклеротическим поражением венечных артерий часто отсутствует типичный болевой синдром. Подобная ситуация обуславливает необходимость поиска диагностических подходов для выявления дисгормональной кардиомиопатии, или, другими словами, неатеросклеротического поражения сердца на фоне эндокринного старения женщины. До сих пор не изучено, что лежит в основе нарушения функции миокарда в процессе эндокринного старения женщины. Показано, что в возрасте 40–55 лет более чем 20 % женщин отмечают снижение толерантности к физической нагрузке, эти изменения более выражены у женщин, перенесших хирургическую менопаузу [70]. При этом отсутствует доказанное атеросклеротическое поражение венечных артерий. Субъективно женщины часто отмечают болевой синдром, не связанный с физической нагрузкой, длительный, изматывающий. Большинство авторов связывают эти проявления с изменением метаболизма в миокарде. Данное утверждение не лишено экспериментальных подтверждений. Так, показано, что эстрогены имеют прямое влияние на митохондрии и способны уменьшать свободнорадикальное повреждение митохондриальной ДНК [16], таким образом сохраняя энергетическую базу клетки. Косвенно данную теорию подтверждают данные S. Buchthal и соавторов, полученные при обследовании женщин, поступивших с болью в груди, но при отсутствии атеросклеротического поражения венечных артерий [8]. Выявлено снижение макроэргических фосфатов в миокарде у этих женщин и восстановление их под влиянием эстрогенов. Прояснить тонкие механизмы перехода эстрогендефицита к развитию поражения сердечно-сосудистой системы могут антивоспалительные эффекты эстрогенов. Известно позитивное действие эстрогенов на течение определенных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат воспалительные реакции: рассеянный склероз, системные заболевания соединительной ткани, артриты, болезнь Альцгеймера [73, 31, 41]. Выявлена способность 17-b-эстрадиола снижать воспаление при ювеите, снижая инфильтрацию воспалительными клетками [40]. В экспериментах выявлена способность эстрогенов уменьшать воспалительную реакцию при индуцированном плеврите [15]. Также во множестве экспериментальных моделей было показано, что эстрогены способствуют down-регуляции факторов адгезии при воспалении, предотвращая устойчивое взаимодействие лейкоцитов с эндотелием [48, 67]. По всей видимости, не следует полностью исключать возможного воспалительного характера изменений в миокарде у женщин, переживающих эндокринное старение. В экспериментах in vivo и in vitro показана связь между апоптозом кардиомиоцитов и уровнем половых гормонов. Так, выявлена способность эстрогенов стимулировать активность протеинкиназы В, молекулы, которая является звеном многих клеточных процессов. Показано, что активация протеинкиназы В уменьшает апоптоз кардиомиоцитов и снижает повреждение, вызванное ишемией. В исследовании [9, 19] выявлено, что добавление эстрогенов вызывает активацию протеинкиназы В. Также показано, что 17-b-эстрадиол ингибирует апоптоз, вызванный стауроспорином [71]. Известно также, что активация протеинкиназы В способствует усилению гликолиза и таким путем повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии [55]. Эта серия экспериментов наглядно показала, что эстрогены имеют прямое влияние на миокард, и различия, обусловленные полом, связаны также с глубинными молекулярными процессами в миокарде. Кроме того, установлено, что активация протеинкиназы В способствует длительной NO-зависимой вазодилатации [20]. Особого внимания заслуживает развитие микрососудистого поражения без значимого атеросклеротического поражения крупных венечных артерий. Данная ситуация обсуждалась ранее при описании течения ИБС на фоне дефицита эстрогенов. Возможно, именно микрососудистое поражение, протекающее на фоне системной дисфункции эндотелия, и является основой для возникновения дисгормональной кардиомопатии. Помимо сказанного выше, следует добавить, что эстрогендефицитное состояние часто характеризуется изменением болевой чувствительности [27] и более низким порогом восприятия болевых ощущений. Данная ситуация имеет значение при сочетании атеросклеротического поражения венечных артерий и дисгормональных изменений в организме женщины.

Приведенные данные показывают многообразие возможных путей нарушения в сердечно-сосудистой системе на фоне эндокринного старения женщины. Изменения могут быть связаны как с нарушением липидного профиля и ускоренным развитием атеросклероза, так и с развитием дисфункции мелких сосудов. Особенностью эндокринного старения является также непосредственное поражение миокарда. Таким образом, у женщин, переживающих процесс эндокринного старения, возможно развитие нескольких типов поражения сердечно-сосудистой системы. Необходимы дальнейшие исследования для поиска дифференциально-диагностических критериев и, как следствие, различных терапевтических подходов. Рациональным является мониторирование уровня фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола плазмы с целью раннего выявления изменений гормонального фона и, возможно, при отсутствии противопоказаний, назначение гормонозаместительной терапии с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений в период пре- и переменопаузы. Но данное положение еще не получило должного подтверждения со стороны доказательной медицины.

Литература

Укркардіо