Заболевания сердца и хронические заболевания почек: возможен ли системный подход?

А.В. Бильченко.

Харьковская медицинская академия последипломного образования.

Хронические заболевания почек (ХЗП) становятся все более серьезной проблемой здравоохранения [32]. Увеличение количества больных с этой патологией связано, прежде всего, с ростом распространенности артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета и дислипидемии в сочетании с улучшением выживаемости пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [49]. В свою очередь, ХЗП способствуют повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [32].

Хорошо изучена взаимосвязь терминальных стадий заболеваний сердца и почек [21]. Около половины больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) имеют ХЗП, а ХСН встречается в 15 раз чаще у больных с ХЗП, чем в общей популяции [53]. ХСН ускоряет прогрессирование нефропатии, а у больных с ХЗП наблюдают ускорение развития атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, повышение симпатической активности и кардиальную патологию [53]. Гораздо меньше внимания уделяется взаимосвязи между сердечной и почечной патологией на ранних стадиях развития заболеваний. В основе этой взаимосвязи лежит клиническое состояние, включающее активацию симпатической системы, гемодинамические изменения, резистентность к инсулину, дислипидемию, дисфункцию эндотелия, которое в итоге приводит к развитию артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), ХСН и параллельно к развитию ХЗП [43].

АГ – один из наиболее важных факторов, связанных с прогрессированием как заболеваний сердца, так и ХЗП [50]. Крупные проспективные популяционные исследования показали, что АГ является сильным, независимым фактором риска развития терминальных стадий болезней почек (ТБП). Относительный риск развития ТБП в 20 раз выше для пациентов с гипертонической болезнью IV стадии, чем для пациентов с оптимальным уровнем артериального давления (АД) [33]. Даже у больных с высоким нормальным АД риск развития ТБП повышен, что было убедительно показано в Окинавском исследовании [57]. С другой стороны, по данным Фремингемского исследования, АГ встречается у 70 % больных с ХЗП, а это почти в два раза чаще, чем в популяции в целом [46].

На ранних этапах АГ при повреждении ауторегуляторных механизмов, регулирующих соотношение системного АД и давления в клубочках [10], повышается нагрузка давлением на сосуды почек, что, в свою очередь, приводит к механическому повреждению клубочковых капилляров и мезангиальных клеток. Повторные повреждения и восстановительные реакции, опосредованные цитокинами и ангиотензином II, приводят к гломерулосклерозу, на развитие которого влияет ряд факторов, и наиболее важный из них – протеинурия [28].

Роль протеинурии как независимого фактора прогрессирования ХЗП была доказана при недиабетических заболеваниях почек в исследовании MDRD [47]. По данным вторичного анализа исследования IDNT, кумулятивное количество почечной недостаточности через 3 года было в 8,4 раза ниже у больных с уровнем протеинурии меньше 1 г/с, по сравнению с больными с уровнем протеинурии выше 8 г/с. Увеличение протеинурии в 2 раза ассоциировалось с удвоением риска развития ТБП [6].

Главным патогенетическим фактором индуцированного протеинурией прогрессирования заболевания почек является мезангиальное повреждение; аккумулирование фильтруемых протеинов в лизосомах проксимальных канальцев, приводящее к повреждению и разрушению клеток, повышенному выделению провоспалительных цитокинов и хемокинов, факторов роста, TGF-b и эндотелина поврежденными клетками и интерстицием с соответствующей интерстициальной инфильтрацией клетками воспаления и тубулоинтерстициальным фиброзом, а также прямой тубулярной токсичностью некоторых протеинов [60].

Микроальбуминурию, выступающую ранним маркером повреждения почек, выявляют примерно у 40 % больных с АГ, и ее наличие коррелирует с тяжестью и длительностью гипертензии [58]. Как правило, микроальбуминурия появляется только после нескольких лет прогрессирующих субклинических, структурных и функциональных изменений в почках [42], вследствие повышения клубочкового давления, нарушения гломерулярного барьера или нарушения резорбции альбумина и в большинстве случаев может рассматриваться как наиболее раннее клиническое проявление в почках глобальных аномалий эндотелиальной дисфункции. Она является предиктором перехода в развернутую стадию патологии с выраженной протеинурией, ускоренным развитием атеросклероза и эндотелиальной дисфункцией со значительным повышением риска повреждения органов-мишеней, больших сердечно-сосудистых событий и смерти [58]. Однако не у всех пациентов, у которых наблюдается микроальбуминурия при электронной микроскопии, можно выявить изменения в структуре клубочков. У больных с нормальным АД без сахарного диабета микроальбуминурия ассоциировалась с дислипидемией, повышением уровня инсулина и риска атерогенеза [26]. Предполагают, что у этих групп пациентов микроальбумиурия связана с нарушениями функции эндотелия [23], что подтверждается также корреляцией альбуминурии с системными маркерами эндотелиального повреждения, включая фибриноген, гиперактивность фактора VII и фактора Виллебранда [58].

Больные с АГ и микроальбуминурией чаще имеют признаки повреждения органов-мишеней, включая гипертрофию ЛЖ и увеличение толщины каротидных артерий [35]. Исследование LIFE у больных с АГ с высоким риском показало, что увеличение экскреции альбумина с мочой коррелирует с наличием гипертрофии ЛЖ, аномальной геометрией и увеличением массы ЛЖ. Взаимосвязь альбуминурии и ремоделирования сердца была тесной и прямой, не зависела от уровня АД, креатинина плазмы, наличия сахарного диабета, возраста, расы [45].

Существуют неоспоримые доказательства того, что микроальбуминурия у больных с АГ или сахарным диабетом является предиктором негативных сердечно-сосудистых исходов [18, 20]. В исследовании HOPE увеличение соотношения альбумин/креатинин на каждые 0,4 мг/ммоль/л дополнительно увеличивало риск сердечно-сосудистых событий на 5,9 % [25].

Уменьшение протеинурии является одним из наиболее важных механизмов ренопротективных эффектов контроля АД. Впервые в исследовании MDRD было показано, что снижение АД значительно уменьшает протеинурию в течение 3 лет наблюдения [47], причем ренопротективный эффект зависел от исходного уровня протеинурии. Данные исследования RENAAL показали, что у больных с сахарным диабетом 2-го типа в первые 6 мес терапии каждые 50 % снижения альбуминурии приводили к снижению на 45 % риска ТБП в течение последующего периода наблюдения [19]. Кроме того, вторичный анализ исследования IDNT показал, что риск развития почечной недостаточности снижался более чем на половину при снижении протеинурии в 2 раза в течение первого года исследования [6].

В контролируемых исследованиях доказано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) более эффективны в замедлении прогрессирования заболеваний почек, чем другие классы антигипертензивных препаратов [30, 37]. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) селективно снижают внутриклубочковое давление путем вазодилатации эфферентной клубочковой артериолы и обладают благоприятным влиянием на регресс ремоделирования и улучшение эндотелиальной функции резистивных артерий, особенно у больных с нефросклерозом [51]. Кроме того, ИАПФ и БРА способны снижать симпатическую гиперактивность у больных с ХЗП [34]. Применение ИАПФ и БРА приводило к уменьшению протеинурии на 40–45 % по сравнению со снижением на 15–20 % у пациентов, которые лечились другими классами препаратов, при одинаковом снижении АД [6, 24]. По результатам метаанализа 11 рандомизированных контролированных исследований, в которых сравнивали различные виды антигипертензивной терапии – с применением ИАПФ и без – у больных с недиабетическими заболеваниями почек, применение данного класса препаратов ассоциировалось с более низким риском как развития ТБП, так и увеличения уровня креатинина в 2 раза [29]. В большой когорте пациентов с микроальбуминурией, АГ и сахарным диабетом 2-го типа в исследовании MICRO-HOPE [27] более высокая эффективность была продемонстрирована для ИАПФ по сравнению с другими препаратами в уменьшении случаев развития нефропатии. Добавление ИАПФ к традиционному лечению у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и нефропатией значительно снизило как необходимость заместительной терапии, так и смертность [36]. Исследования IDNT и RENAAL показали, что БРА более эффективны, чем традиционная терапия, в замедлении прогрессирования нефропатии, независимо от контроля АД [11, 38]. По данным исследования IDNT, ирбесартан снижал относительный риск развития «почечных» конечных точек на 33 % больше по сравнению с комбинацией амлодипина и традиционной терапии, независимо от снижения систолического АД [48]. В исследовании RENAAL применение лосартана приводило к снижению относительного риска в достижении «почечных» конечных точек на 28 % больше по сравнению с традиционной терапией, на фоне достижения целевого АД. У пациентов с АД меньше 140/90 мм рт. ст. относительный риск развития ТБП снижался на 59 % [7]. В связи с этим блокаторы РААС являются стандартной терапией для ренопротекции у пациентов с диабетическими и недиабетическими ХЗП [2, 4, 14, 32, 59].

Хорошо изучены ренопротективные эффекты лизиноприла во многих рандомизированных, проспективных исследованиях (EUCLID, CALM, BRILLIANT) [13, 54]: доказаны нефропротективные эффекты лизиноприла, снижение протеинурии до 49,7 %, как при диабетической, так и недиабетической нефропатии. В исследовании EUCLID было показано нефропротективное действие лизиноприла у больных с диабетической нефропатией с нормальным АД [13].

Эффективность и безопасность фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида (лоприл Н, «Bosnalijek», Босния и Герцеговина) изучали в международном многоцентровом исследовании ETALON [1]. По данным [1], индивидуальный подбор комбинированной антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида, осуществляемый по стандартной ступенчатой схеме, позволяет достичь целевых значений систолического и диастолического АД у 100 % пациентов с мягкой/умеренной АГ и низким/умеренным уровнем кардиоваскулярного риска. Применение фиксированной комбинации в течение 12 нед сопровождается у вышеуказанного контингента пациентов нормализацией массы миокарда ЛЖ при отчетливой тенденции к улучшению активного расслабления ЛЖ и гемодинамической структуры диастолы. Контролируемое антигипертензивное лечение лизиноприлом и гидрохлоротиазидом в течение 12 нед характеризуется отличной клинической переносимостью и метаболической нейтральностью, что позволяет рассматривать его в качестве базисной антигипертензивной терапии для пациентов с метаболическими расстройствами [1] и ХЗП.

Исследования с блокаторами РААС показывают, что они обладают координированным параллельным положительным влиянием на почки и сердечно-сосудистую систему, независимо от снижения давления [12, 16, 39]. Хорошо доказан в клинических исследованиях параллельный положительный эффект блокады РААС в предотвращении развития нефропатии и ХСН. В исследовании IDNT лечение ирбесартаном не только замедляло развитие нефропатии, но и уменьшало частоту развития ХСН на 28 % [38]. Также в исследовании RENAAL частота развития ХСН у больных, принимавших лосартан, была на 32 % ниже, чем у пациентов, которым применяли плацебо [11]. Невозможно четко определить, насколько положительные эффекты зависят от снижения давления, улучшения функции почек и непосредственного влияния на блокаду локальной РААС в том или ином органе. По-видимому, все эти механизмы играют важную роль.

В соответствии с данными исследования HOPE, лечение ИАПФ снижало сердечно-сосудистый риск у пациентов с начальной почечной недостаточностью [41]. Исследование PREVEND показало, что терапия ИАПФ у больных с микроальбуминурией значительно снижала экскрецию альбумина с мочой и, соответственно, ассоциировалась с уменьшением на 40 % риска возникновения сердечно-сосудистых событий [5]. Однако предполагаемое положительное влияние ренопротекции на длительную выживаемость и смертность не было достаточно доказано в длительных проспективных исследованиях. Некоторые исследования, такие как VALUE и CAMELOT, не показали преимуществ препаратов, блокирующих РААС, по сравнению с другими средствами во влиянии на длительную выживаемость или достижение комбинированных конечных точек – сердечно-сосудистых событий и смертности [31, 44, 54]. Однако в этих исследованиях не изучался ответ на терапию в зависимости от уровня микроальбуминурии до и после лечения и, соответственно, не анализировалось, насколько замедление прогрессирования почечных заболеваний ассоциируется с улучшением выживаемости. Кроме того, в них не исследовали результаты терапии более чем через 5 лет от начала лечения, хотя, как показало Окинавское исследование [57], положительный эффект по защите функции почек может потребовать более длительной терапии.

Контроля АД, особенно систолического, очень трудно достичь у пациентов с заболеваниями почек [48, 56]. К примеру, только 30 % пациентов в исследовании IDNT достигли целевого уровня систолического АД при монотерапии [48]. Доля пациентов, у которых контролируется АД в клинической практике, намного меньше [15, 17]. Эти результаты подтверждают, что наиболее эффективным методом терапии является применение нескольких классов антигипертензивных препаратов в комбинации с препаратами, блокирующими РААС, для получения дополнительного снижения АД [3]. Добавление к терапии ИАПФ блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ позволит добиться дополнительного ренопротективного эффекта, однако не всегда дает достаточный дополнительный гипотензивный эффект [55]. Антагонисты кальция и фиксированные комбинации ИАПФ с диуретиками обеспечивают лучшее дополнительное влияние на снижение АД.

Таким образом, блокада РААС может обеспечить системный подход к нефро- и кардиопротекции у больных с АГ [22, 52]. Такая стратегия не только защищает почки от дальнейшего повреждения, но и предотвращает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

Укркардіо