Клінічна фармакологія та критерії ефективності фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР.

О.Й. Жарінов.

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ.

Одна із суттєвих особливостей сучасного лікування артеріальної гіпертензії (АГ) – зростання ролі фіксованих комбінацій препаратів. Це зумовлено невдалими спробами довести переваги основних груп антигіпертензивних засобів щодо впливу на прогноз виживання хворих, низькою частотою досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ), а також недостатньою прихильністю до лікування у випадку монотерапії або послідовного призначення різних препаратів. Останнім часом у терапевтичних стандартах чітко простежується ідея застосування фіксованих комбінацій від самого початку лікування, у тому числі в пацієнтів з підвищенням АТ ІІ або ІІІ ступеня, а також за наявності цукрового діабету та уражень нирок – станів з нижчими цільовими показниками АТ [1, 7]. Очевидно, вибір оптимального лікування повинен здійснюватися з урахуванням Європейських рекомендацій 2007 р., в яких наведено шість можливих варіантів комбінацій двох антигіпертензивних засобів [23]. Дві з них включають блокатор ренін-ангіотензинової системи (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину ІІ (БРА)) і діуретик. Ще у чотирьох антагоніст кальцію поєднується з іншими антигіпертензивними засобами першої лінії: ІАПФ, БРА, діуретиками або бета-адреноблокаторами.

У випадку початку лікування з фіксованих комбінацій їх вибір не є випадковим і базується на певних критеріях. Передусім, враховуються підстави для застосування окремих компонентів комбінації, зокрема, супутні захворювання та ураження органів-мішеней, метаболічні порушення, а також досвід попереднього застосування цих препаратів. Дослідження останніх років дозволили систематично оцінити ефективність окремих поєднань препаратів. Особливо перспективним є призначення ІАПФ і антагоністів кальцію, що зумовлено відчутним зниженням АТ і метаболічною безпекою терапії [8, 10]. Втім, обидві групи препаратів, які входять до складу такої комбінації, мають суттєві відмінності фармакологічних властивостей. Вказане положення набуває особливого значення при оцінці фіксованого поєднання відносно нової молекули з класу ІАПФ трандолаприлу та пролонгованої форми добре відомого препарату з групи антагоністів кальцію – верапамілу SR (sustained release – сповільненого вивільнення). Переваги цієї оригінальної комбінації, порівняно з традиційними засобами лікування АГ, переконливо доведені з позицій доказової медицини і можуть вплинути на подальшу еволюцію лікування АГ.

Фармакодинамічні властивості

Внаслідок метаболізму трандолаприлу утворюється активний метаболіт – трандолаприлат, який пригнічує конверсію ангіотензину І в ангіотензин ІІ. У свою чергу, це приводить до розслаблення судинної стінки, зменшення секреції альдостерону і, за механізмом зворотного зв'язку, – до посилення утворення реніну. Верапаміл пригнічує вхід іонів кальцію через блокаду каналів L-типу, що спричиняє дилатацію периферійних і вінцевих артерій і забезпечує зниження АТ [15]. Крім антигіпертензивних і антиішемічних властивостей, верапаміл блокує проведення імпульсів через атріовентрикулярний вузол, і тому може бути корисним у пацієнтів із суправентрикулярними аритміями, особливо передсердною екстрасистолією і атріовентрикулярною вузловою реципрокною тахікардією.

У пацієнтів із м'якою та помірною АГ фіксована комбінація трандолаприл/верапаміл СР (тарка, «Abbott Laboratories С.А.», США) істотно не змінює частоту ритму серця [6, 25]. Комбінована терапія сприятливо впливає на еластичні властивості стінки аорти і зменшує опір периферійних судин [19, 24]. На фоні терапії покращуються показники структури і функції лівого шлуночка у пацієнтів з АГ і серцевою недостатністю [4, 14]. Більше того, отримано дані про поліпшення прогнозу виживання післяінфарктних хворих із серцевою недостатністю, порівняно з монотерапією трандолаприлом [12]. Препарат не має несприятливого впливу на ліпідний і вуглеводний обмін у пацієнтів з АГ, у тому числі пацієнтів із цукровим діабетом [11]. З огляду на можливі фармакодинамічні взаємодії, не рекомендують одночасно застосовувати комбінацію трандолаприл/верапаміл СР і калійзберігаючих діуретиків або препаратів калію [3].

Фармакокінетичні властивості

Пікові концентрації в плазмі трандолаприлу і трандолаприлату досягалися у здорових волонтерів через 0,5–1,5 і 3–12 год після одноразового перорального прийому дози 2 мг [9]. Хоча абсорбується 40–60 % прийнятої дози, і на неї не впливає прийом їжі, абсолютна біодоступність трандолаприлу становить приблизно 10 % [2]. Натомість, біодоступність трандолаприлату становить 70 %. І трандолаприл, і активний метаболіт зв'язуються з білками плазми.

Біотрансформація трандолаприлу в активний метаболіт відбувається в печінці, і метаболізм відбувається швидко (період напіввиведення у плазмі менше 1 год). Фаза термінального виведення трандолаприлату після досягнення постійної концентрації (ефективний період напіввиведення 16–24 год) є досить тривалою. Препарат виділяється з фекаліями (основний шлях) і сечею у вигляді метаболітів. При застосуванні пероральної дози трандолаприлу з радіоактивним міченням приблизно 82 % радіоактивності виділяється протягом 48 год, і елімінація практично закінчується протягом 7 днів [26].

Верапаміл СР, як і звичайний (короткодіючий) верапаміл, абсорбується приблизно 90 %, хоча і більш повільно [3]. У волонтерів, які отримували препарат в одноразовій дозі 240 мг, його максимальна концентрація досягалася приблизно через 5 год. Верапаміл зазнає значного метаболізму першого проходження через печінку, і тому має низьку біодоступність при пероральному прийомі та зв'язується з білками плазми [20].

За умов in vitro верапаміл метаболізується ферментами цитохрому Р450. Первинним активним метаболітом є норверапаміл. У випадку повторного призначення середнє значення періоду півжиття становить 8 год. Більша частина дози препарату виділяється у вигляді метаболітів протягом 5 днів після його призначення, переважно – із сечею [3].

При одночасному призначенні з пролонгованою формою верапамілу фармакокінетичні властивості трандолаприлу та його активного метаболіту не змінюються. Натомість, при призначенні у поєднанні з трандолаприлом максимальна концентрація верапамілу збільшується на 54 %, площа під кривою концентрації у часі – на 65 %. Постійні концентрації в плазмі трандолаприлату і верапамілу через 1 тиж після початку застосування їх фіксованої комбінації майже вдвічі перевищують такі після одноразового прийому препарату [2].

Призначення фіксованої комбінації разом з їжею призводить до зменшення біодоступності верапамілу, але не впливає на абсорбцію трандолаприлу, і тому можливий прийом препарату разом з їжею. Однак максимальна концентрація верапамілу зменшується на 37 %, а час до її досягнення збільшується на 7 год після прийому комбінації трандолаприл/верапаміл СР разом з їжею з високим вмістом жирів.

В осіб віком понад 65 років показники біодоступності трандолаприлу і верапамілу збільшуються відповідно на 35 і 87 %. Незважаючи на це, корекція дози не потрібна. Кліренс трандолаприлу погіршується в осіб із зниженою функцією нирок. У пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв, а також яким здійснюється гемодіаліз, максимальні концентрації трандолаприлу та його активного метаболіту збільшуються приблизно удвічі, а нирковий кліренс зменшується на 85 % [20]. Натомість, ураження нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу [3, 22].

У пацієнтів з важким ураженням печінки кліренс верапамілу зменшується приблизно на 30 %, а час напіввиведення препарату збільшується на 14–16 год. При помірному та важкому ураженні печінки концентрації в плазмі трандолаприлу і активного метаболіту збільшуються відповідно в 9 і 2 рази; втім, це не має суттєвого клінічного значення [20].

У європейських країнах як протипоказання до застосування фіксованої комбінації розглядають важке ураження нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв або на гемодіалізі). Препарат не рекомендують пацієнтам з важким ураженням печінки, зокрема при цирозі печінки й асциті [3].

Відомі на цей час фармакокінетичні взаємодії фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР з іншими лікарськими засобами значною мірою пов'язані з дією верапамілу. Зокрема, цей компонент комбінації впливає на параметри фармакокінетики карбамазепіну, циклоспорину, дигоксину, метопрололу, хінідину, теофіліну. Препарати з групи ІАПФ впливають на фармакокінетику літію. Фармакокінетичні параметри верапамілу можуть змінюватися при одночасному прийомі циметидину, еритроміцину, ритонавіру, грейпфрутового соку, фенобарбіталу, рифампіцину. Біодоступність ІАПФ зменшується на фоні антацидів [2, 20]. Трандолаприл і його активний метаболіт не виявляють клінічно значущих взаємодій з фуросемідом, ніфедипіном і варфарином.

Клінічне застосування

Ефективність комбінації трандолаприл/верапаміл СР була різнобічно оцінена з позицій доказової медицини. Зокрема у мегадослідженні INVEST уперше систематично вивчали ефекти двох комбінацій препаратів у хворих з АГ та ішемічною хворобою серця. На першому кроці лікування пацієнти отримували верапаміл СР у дозі 240 мг на добу (n=11267) або атенолол у дозі 50 мг на добу (n=11309). Якщо цих препаратів було недостатньо для досягнення цільових рівнів АТ, до них, відповідно, додавали 2 мг трандолаприлу або 12,5 мг гідрохлоротіазиду. Послідовно здійснювали подальше титрування доз досліджуваних препаратів, за необхідності допускали призначення засобів з інших фармакологічних груп. У групі лікування, яке базувалося на верапамілі СР, можна було застосовувати його фіксовану комбінацію з трандолаприлом [17].

Через 24 тиж спостереження 82 і 78 % пацієнтів у групах дослідження отримували відповідно верапаміл СР або атенолол; 31 % пацієнтів потребували двох, а 50 % – трьох препаратів для досягнення цільових рівнів АТ. Клінічні виходи при використанні порівнюваних стратегій лікування були подібними: випадки смерті, нефатального інфаркту міокарда або інсульту були зареєстровані відповідно у 9,9 і 10,2 % пацієнтів. Лікування на основі верапамілу СР дозволило зменшити кількість епізодів ішемії, а також випадків нового цукрового діабету. Протидіабетичний ефект лікування, насамперед, пов'язували з додаванням трандолаприлу. Водночас, з огляду на результати проведеного пізніше метааналізу, не можна виключити продіабетичної дії атенололу [10]. Ще одна відмінність результатів у клінічних групах полягала у зменшенні вираженості депресії, оціненої за спеціальною шкалою, в групі верапамілу СР [18].

Ефективність фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР для зниження АТ була докладно вивчена у низці невеликих за обсягом досліджень. Ця комбінація виявилася більш ефективною, ніж плацебо та кожен її компонент окремо. Антигіпертензивна ефективність комбінації трандолаприл/верапаміл СР у дослідженнях тривалістю 8–24 тиж була порівняна з такою для традиційних комбінацій b-адреноблокаторів або ІАПФ з тіазидними діуретиками. Важливо, що вказана фіксована комбінація успішно застосовувалася в особливих категорій хворих, у тому числі чорношкірих і пацієнтів похилого віку [20].

Застосування комбінації трандолаприл/верапаміл СР дозволяє збільшити тривалість періоду до появи стійкої мікроальбумінурії у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом 2-го типу. У дослідження BENEDICT включили 1204 пацієнтів з рівнем АТ 130/85 мм рт. ст. і більше, цукровим діабетом 2-го типу і нормальною функцією нирок за показниками альбумінурії та рівня креатиніну в сироватці крові. Після періоду «вимивання» блокаторів ренін-ангіотензинової системи і антагоністів кальцію рандомізовано призначали фіксовану комбінацію трандолаприл 2 мг / верапаміл СР 180 мг, трандолаприл у дозі 2 мг, верапаміл СР у дозі 240 мг або плацебо. У випадку необхідності додавали антигіпертензивну терапію до досягнення рівнів АТ 120/80 мм рт. ст. Тривалість спостереження становила принаймні 3 роки.

Стійку мікроальбумінурію (екскреція альбуміну понад 20 мкг/хв) достовірно рідше реєстрували в групах лікування фіксованою комбінацією двох препаратів (5,7 %), а також трандолаприлом (6,0 %), порівняно з плацебо (10,0 %) (Р=0,01). Час до появи стійкої мікроальбумінурії зменшувався відповідно у 2,6 і 2,1 разу (Р=0,01). Отримані дані, насамперед, свідчили про нефропротекторну дію трандолаприлу, яка дещо посилювалася при його поєднанні з верапамілом СР [21]. Наголосимо, що верапаміл – єдиний препарат з групи антагоністів кальцію, який розширює еферентну артеріолу клубочків нирок, що дозволяє сповільнити розвиток внутрішньоклубочкової гіпертензії та гломерулосклерозу. Можна припускати потенціацію нефропротекторної дії обох компонентів при застосуванні фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР [16].

Переносність та вплив на параметри метаболізму

Фіксована комбінація трандолаприл/верапаміл СР добре переноситься. У дослідженні INVEST в групі лікування на основі верапамілу частіше виникали запори і кашель, при лікуванні на основі атенололу – брадикардія, задишка і свист у легенях. Утім, частота виникнення жодної з цих або інших небажаних подій на фоні застосування досліджуваних препаратів не перевищила 2 % [18]. У сукупному аналізі результатів чотирьох подвійних сліпих досліджень при застосуванні фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР найчастіше виникали запори (2,9 %), кашель (1,9 %) і астенія (1,4 %). Частота відміни лікування, з огляду на побічні ефекти, становила 3,4 %, в групах плацебо – 3,0 %. При лікуванні фіксованою комбінацією не спостерігали клінічно виражених змін лабораторних параметрів [13].

Важливі наслідки для вибору оптимального лікування пацієнтів з АГ і підвищеним ризиком виникнення цукрового діабету можуть мати результати нещодавно здійсненого дослідження STAR [5]. У ньому перевіряли гіпотезу щодо того, чи є фіксована комбінація трандолаприл/верапаміл СР більш безпечною, ніж поширена комбінація лосартан/гідрохлоротіазид, з огляду на зміни вуглеводного обміну у пацієнтів з АГ і вихідними порушеннями толерантності до глюкози (n=240). Дослідження було проспективним, рандомізованим, відкритим, з осліпленою оцінкою кінцевих точок. Критерієм включення була наявність загальноприйнятих критеріїв метаболічного синдрому, в тому числі «межового» рівня глюкози в крові. Спостереження тривало протягом одного року. Дози препаратів титрували до рівня систолічного АТ менше 130 мм рт. ст. Первинним виходом дослідження була зміна рівня 2-годинної глюкози при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту наприкінці дослідження. Вторинними виходами були зміни чутливості до інсуліну, рівнів офісного і 24-годинного амбулаторного АТ, частота виникнення нового цукрового діабету, рівні ліпідів і маркерів запалення.

Наприкінці періоду спостереження виявляли достовірні відмінності щодо первинної кінцевої точки. Рівень 2-годинної глюкози при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту в групі застосування трандолаприлу/верапамілу СР зменшився на (0,21±0,36), у групі лосартану/гідрохлоротіазиду – збільшився на (1,44±0,36) ммоль/л (P<0,001). Крім того, спостерігали відмінності динаміки рівня інсуліну (відповідно -(30,13±38,38) і (84,86±38,33) пмоль/л; P=0,025). Погіршення інсулінорезистентності в контрольній групі було очевидним через 12 тиж лікування. На фоні застосування комбінації трандолаприл/верапаміл СР рідше спостерігали випадки виникнення цукрового діабету (відповідно 11 і 26,6 %; P=0,002) і реєстрації рівня глікозильованого гемоглобіну понад 7 % (2,6 і 9,6 %; P=0,05).

Таким чином, у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози, нормальною функцією нирок і АГ фіксована комбінація трандолаприл/верапаміл СР зменшує ризик посилення порушень вуглеводного обміну і виникнення цукрового діабету, порівняно з комбінацією лосартан/гідрохлоротіазид [5]. Хоча результати дослідження STAR не дозволяють оцінити довготривалі наслідки змін толерантності до глюкози для клінічних виходів, вони спонукають до перегляду традиційних уявлень щодо обов'язковості включення діуретиків до лікування АГ. Отримані дані свідчать про необхідність урахування ризику виникнення цукрового діабету при виборі оптимальної комбінації двох антигіпертензивних засобів. Наявність ознак метаболічного синдрому є аргументом на користь вибору комбінації трандолаприлу і верапамілу СР, а не комбінації одного з блокаторів ренін-ангіотензинової системи і тіазидного діуретика, що рекомендована у терапевтичних стандартах і призначається традиційно [7, 23].

Таким чином, фіксована комбінація трандолаприл/верапаміл СР значною мірою відповідає вимогам сучасного лікування АГ. Її складові характеризуються довготривалою дією, забезпечують зниження АТ протягом 24 год і застосовуються один раз на добу. У клінічних дослідженнях ця фіксована комбінація мала більш відчутний антигіпертензивний ефект, ніж кожен її компонент. За зниженням рівня АТ вона не поступалася комбінаціям, які застосовуються традиційно і які включають препарати з групи діуретиків. Комбінація трандолаприл/верапаміл СР добре переноситься і має доведену ефективність у пацієнтів з поєднанням АГ та ішемічної хвороби серця, у тому числі із супутнім цукровим діабетом. Вона забезпечила нефропротекторну дію, яка виявилася у зменшенні частоти виникнення мікроальбумінурії. У хворих з метаболічним синдромом на фоні застосування фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР випадки нового цукрового діабету виникали рідше, ніж при лікуванні комбінацією лосартан/гідрохлоротіазид. Доведені з позицій доказової медицини переваги фіксованої комбінації трандолаприл/верапаміл СР щодо впливу на вторинні метаболічні параметри безпеки можуть стати суттєвим чинником подальшої еволюції лікування АГ.

Література

Укркардіо