Азафен (пипофезин) – возвращение в клиническую практику

Шинаев Н.Н., Акжигитов Р.Г., Галкина И.В., Руднева Н.И., Волкова Н.П.

Для получения данных о безопасности и эффективности Азафена (пипофезина) при лечении психической патологии невротического круга проведено открытое несравнительное исследование. Обследованы 50 больных с аффективной патологией, укладывающейся в рамки пограничных психических расстройств, проходивших стационарное лечение. Азафен назначали в дозах от 75 до 150 мг/сут. Длительность периода терапии составила 42 дня. В диапазоне использованных доз Азафен продемонстрировал хорошую эффективность при отсутствии выраженных побочных эффектов.

На протяжении последних лет существенно увеличились количество антидепрессантов, представленных на российском фармацевтическом рынке, а также частота их назначения как психиатрами, так и врачами других специальностей. Показания к назначению тимолептиков очень широки – помимо собственно депрессий, к ним относится и ряд расстройств, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в первую очередь группа тревожных и панических расстройств, обсессивно–компульсивные расстройства и фобии, неврастения, нервная анорексия и булимия, посттравматические стрессовые расстройства и расстройства адаптации, широкий спектр личностных и соматоформных расстройств.

На пороге XXI века все более отчетливо прослеживается тенденция выхода сферы применения антидепрессантов не только за пределы аффективной патологии, но и за рамки психиатрического поля. Характерной особенностью современного патоморфоза различных болезненных проявлений является высокий удельный вес невротических и соматоформных расстройств и появление «психических масок» внутренних болезней. Как следствие этого, происходит перекрывание сфер деятельности психиатров и специалистов других медицинских дисциплин. Крупномасштабные мультицентровые исследования, проводимые психиатрами совместно с врачами других специальностей, выявляют наличие психических отклонений, требующих медикаментозной коррекции антидепрессантами у пациентов общей практики до 57%. При этом в 75% случаев лечение сопутствующих психических расстройств в соматических стационарах может осуществляться врачом общей практики, в 20% – им же, но с тесным участием психиатра, а в 5% есть необходимость перевода в психосоматическое отделение [5]. Данные исследований свидетельствуют о необходимости включения антидепрессантов в терапевтические схемы лечения хронических головных болей напряжения, абузусных головных болей, синдрома вегетативной дистонии, фибромиалгии, заболеваний сердечно–сосудистой и дыхательной систем, желудочно–кишечного тракта [3].

Непременным залогом успешности терапии перечисленных расстройств является принцип комплексного подхода, включающего в себя наряду с полноценной фармакотерапией широкий спектр психотерапевтических, физиотерапевтических и социально–реабилитационных мероприятий. Однако ключевую роль в достижении и стабилизации высокой эффективности лечения играет адекватное назначение терапии антидепрессантами, применение которых обеспечивало бы стойкую компенсацию болезненных проявлений, не вызывая при этом выраженных побочных эффектов.

Современный этап развития психофармакотерапии характеризуется активным внедрением большого количества новых антидепрессантов – как оригинальных, так и дженериков, производимых преимущественно западными фармацевтическими компаниями. Избирательность психофармакологического воздействия, или «точечность места приложения» и, как следствие этого, хороший профиль переносимости при достаточном уровне эффективности позволили последним поколениям психофармпрепаратов стабильно занять довольно широкую нишу в структуре совокупного потребления антидепрессантов больными. Однако высокая стоимость импортных лекарственных средств делает их малодоступными для большинства пациентов, многие из которых имеют низкий уровень доходов. Увы, несмотря на высокую селективность воздействия практически все современные антидепрессанты также не лишены побочных эффектов. Тошнота, головокружения, снижение потенции – вот далеко неполный перечень нежелательных явлений терапии, к примеру, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В этой связи весьма своевременным и востребованным представляется «второе рождение» оригинального отечественного антидепрессанта Азафена (пипофезина). Его выпуск возобновлен Российской компанией «Макиз–фарма», производство которой спроектировано и построено в соответствии с российскими и международными стандартами GMP.

Азафен был синтезирован как «малый» антидепрессант, сочетающий умеренный тимоаналептический и седативный эффекты, в 60–е годы XX столетия Центром по химии лекарственных средств под руководством М.Д. Машковского. Являясь трициклическим по своей структуре, он практически не имел холинолитической активности, что предопределяло его хорошую переносимость и минимум побочных эффектов (рис. 1). К его фармакологическим свойствам относились ослабление депримирующего эффекта резерпина, усиление действия фенамина и 5–окситриптофана, отсутствие ингибирующего влияния на МАО, сочетание тимолептического действия с седативной активностью [2]. Такой спектр его психотропного действия предопределил широкое применение препарата при лечении в основном невротических и неврозоподобных расстройств. В основном это были аффективные нарушения с раздражительностью, эмоциональной лабильностью, тревожностью и астенией, соматогенные и реактивные депрессии, дистимия и циклотимия, неглубокие алкогольные депрессии, протекающие как с тревогой, так и с заторможенностью. Азафен хорошо сочетался в комбинированной терапии с нейролептиками, анксиолитиками и гипнотиками. В 70–80–е годы XX века подавляющему числу пациентов московской Клиники неврозов, имевших показания к терапии антидепрессантами, назначался именно Азафен [6]. Впоследствии в связи с кризисом отечественной фармацевтической промышленности его производство было прекращено, и он исчез из клинической практики. Тем не менее на протяжении ряда лет на симпозиумах и конференциях, посвященных терапии пограничных психических расстройств, многие докладчики ностальгически вспоминали препарат добрыми словами и сожалели о его отсутствии. И даже тогда, когда его выпуск был прекращен, Азафен оставался на страницах справочников и монографий в качестве препарата выбора для лечения аффективной патологии [1, 4].

В настоящее время выпуск Азафена налажен, он прошел необходимые процедуры регистрации и доступен для приобретения в аптечной сети. Для определения эффективности, безопасности и переносимости Азафена у больных с пограничными формами психических расстройств, а также определения возможностей его применения в качестве монотерапии или в комплексе с психофармпрепаратами других групп в СКБ №8 им. З.П. Соловьева – «Клинике неврозов» было проведено открытое несравнительное исследование. Обследовано 50 больных, 40 из которых проходили стационарное лечение, а 10 лечились в режиме дневного стационара (табл. 1).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: 1) наличие пограничной психической патологии без психотических симптомов; 2) информированное согласие; 3) отмена предшествовавшей терапии не менее чем за 48 часов; 4) возраст от 18 до 65 лет; 5) не менее 11 баллов по Оценочной шкале Гамильтона и не менее 3 по шкале CGI–S.

Критерии исключения были следующими: 1) индивидуальная непереносимость препарата или аллергическая реакция на Азафен в анамнезе; 2) значительное снижение качества жизни вследствие действия препарата; 3) наличие у больных хронических соматических заболеваний, в том числе резидуальной органической симптоматики вследствие сосудистых заболеваний, черепно–мозговых травм, инволюции, алкоголизма и др.; 4) высокая вероятность нонкомплаентности.

Среди исследованных пациентов было 10 мужчин и 40 женщин, средняя длительность заболевания составила 1,5 года. До начала лечения состояние всех пациентов расценивалось как средней тяжести. Длительность активной терапии составляла 42 дня, период «Wash out» – 48 часов. Все больные полностью завершили лечение. Оценка эффективности терапии проводилась с помощью шкал депрессии Гамильтона (HAMD) и общей клинической оценки (CGI) на 0, 7, 14, 21 и 42 дни лечения. Азафен назначали в дозе 75 мг/сут., с последующим наращиванием при отсутствии положительного эффекта к 7 дню до 150 мг/сут. В случаях выраженной инсомнии протокол исследования допускал назначение одного из короткоживущих гипнотиков (золпидем, зопиклон), а при возникновении дезадаптирующей тревоги – применение алпразолама. Оценку переносимости проводили с использованием шкалы побочной симптоматики UKU, которая включает описание нежелательного явления, дату его начала, продолжительность, тяжесть (легкая, средняя, тяжелая) и связь с исследуемым препаратом (возможная, вероятная, отчетливая). На протяжении всего исследования осуществлялся мониторинг витальных функций – контроль артериального давления и пульса, общие анализы крови и мочи.

В ходе проведенного исследования ни один пациент не выбыл из исследования. У всех больных редукция симптоматики по шкале Гамильтона превысила 50%, т.е. все они явились респондерами на терапию Азафеном. Эффект отмечался уже на первых неделях лечения и далее поступательно нарастал. Отчетливое тимоаналептическое действие препарата подчеркивает тот факт, что практически у всех пациентов произошла полная редукция депрессивной симптоматики (суммарный балл по шкале Гамильтона в конце исследования был менее 10) (рис. 2, 3). Эти данные характеризуют быстроту и полноту тимоаналептического действия препарата. Однако учитывая открытый и несравнительный характер исследования, нельзя исключить роль плацебо–эффекта в достижении таких высоких показателей эффективности Азафена. Известно, что эффект плацебо при депрессиях варьирует от 30 до 50% [7]. Тем не менее с достаточной степенью уверенности можно утверждать, что динамика уменьшения степени депрессии и тревоги на терапии Азафеном является достаточно выраженной и бесспорной. Азафен весьма эффективно устранял расстройства сна, связанные с депрессией. Клинически это проявлялось постепенным увеличением продолжительности, а затем и повышением качества сна при отсутствии истинно гипнотического эффекта, симптомов последствия и дневной сонливости.

Антидепрессивное действие Азафена проявлялось не только анксиолитическим и некоторым активирующим компонентом, но и гармоничной редукцией всего депрессивного синдрома, включая соматический симптомокомплекс. Аналогичная динамика отмечалась и в отношении других симптомов депрессии – работоспособность, активность, бессонница, заторможенность, ипохондрические проявления. При этом препарат не влиял на соматические характеристики – артериальное давление, частоту сердечных сокращений, массу тела.

Из нежелательных явлений были зарегистрированы лишь единичные случаи сухости во рту, тошноты, сонливости. При этом указанные побочные эффекты быстро редуцировались путем снижения дозировки и ни в одном случае не привели к отказу пациентов от продолжения терапии. Препарат не усиливал тревогу, а также не проявил кардиотоксического и холинолитического эффектов. В процессе терапии Азафеном значительно улучшалось качество жизни пациентов. Практически все по окончании курса лечения характеризовали его как «хорошее» и «отличное» (табл. 2).

Следует отметить, что столь впечатляющие результаты исследования в определенной мере были предопределены отбором пациентов со средним уровнем выраженности депрессии. Мы сознательно избегали назначений Азафена пациентам с тяжелыми и резистентными к предшествовавшей терапии депрессиями. Вопрос уточнения эффективности Азафена у подобных групп пациентов является сложной методической задачей и требует проведения рандомизированных сравнительных исследований. Основным результатом настоящей работы является констатация возможности эффективного применения азафена при лечении различных синдромальных форм депрессии умеренной тяжести. Хорошая переносимость препарата, преходящий характер побочных эффектов, незначительная выраженность последних и практически полное отсутствие влияния на состояние и работу внутренних органов и систем являются важными преимуществами при лечении широкого контингента больных депрессиями. Причем вышеперечисленные характеристики позволяют рекомендовать назначение азафена и в стационарах, и во внебольничной сети как психиатрами, так и врачами общей практики.

По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

• Азафен при применении в течение 6 недель обеспечивает существенную редукцию аффективной патологии у больных с расстройствами невротического круга, не вызывая выраженных побочных эффектов и не влияя на когнитивные функции больных.

• Оптимальной суточной дозой явились 75–150 мг/сут.

• При наличии показаний к проведению терапии антидепрессантами Азафен может быть рекомендован для широкого применения как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

Литература

1. Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С.. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. // М.: «Гэотар–медицина», 2000.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М. «Медицина», 1996, с. 121.

3. Мосолов С.Н.. Клиническое применение современных антидепрессантов. // СПб: Медицинское информационное агентство, 1995, с. 133.

4. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России. Под ред. Мосолова С.Н. 2–е изд.. М, 2004, с. 133.

5. Смулевич А.Б.. Депрессии в общемедицинской практике. М., 2000.

6. Шинаев Н.Н., Дачевская И.И., Акжигитов Р.Г.. Опыт лечения пограничных психических расстройств в «Клинике неврозов». // Российский психиатрический журнал. 2000, №1, с. 54–58.

7. Brown WA. Predictors of placebo–response in depression. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 14–7.